EML4-ALK trong ung thư phổi và vai trò của Crizotinib
Nếu bác sĩ của bạn đã nói với bạn rằng bạn có sự sắp xếp ALK hoặc ung thư phổi dương tính với ALK, bạn có thể cảm thấy như đang ở một quốc gia nói tiếng nước ngoài mà không có thông dịch viên. Chính xác ALK là gì, sự sắp xếp lại ALK phổ biến như thế nào, và những người bị ung thư phổi dương tính với ALK được điều trị như thế nào?
Định nghĩa của một đột biến ALK
Sự sắp xếp lại ALK là một sự bất thường trong một gen có thể xảy ra trong các tế bào ung thư như tế bào ung thư phổi.
Để xem xét nhanh, các gen là các bộ phận của nhiễm sắc thể trong DNA của chúng ta, mã hóa cho những thứ như màu mắt và màu tóc của chúng ta. Chúng cũng là kế hoạch chi tiết mã hóa cho các protein chạy các quá trình giữ cho cơ thể chúng ta chạy trơn tru - hoặc làm cho các tế bào phân chia và phát triển.
Tế bào ung thư là những tế bào đã trải qua một số đột biến gen - những thay đổi trong gen - trong quá trình trở thành tế bào ung thư. Giống như con người, mỗi loại ung thư khác nhau và mang những đột biến khác nhau và những thay đổi di truyền. Những gen đột biến này lần lượt mã hóa các protein bất thường và thực hiện các chức năng bất thường - chẳng hạn như thúc đẩy sự phát triển của ung thư.
Được phát hiện vào năm 2007, đột biến ALK là đột biến trong một gen gọi là ALK (anaplastic lymphoma kinase.) Để chính xác hơn, đột biến này thực sự là một sự sắp xếp gen - một sự hợp nhất của hai gen được gọi là ALK và EML4 (protein liên kết microtubule echinoderm) như 4.) Gen bất thường này (một gen hợp nhất) lần lượt mã hóa một protein bất thường gọi là tyrosine kinase (có rất nhiều loại tyrosine kinase).
Tyrosine kinaza là các enzyme (protein) hoạt động như một sứ giả hóa học, gửi tín hiệu đến trung tâm tăng trưởng của tế bào để cho tế bào đó phân chia và nhân lên. Một cách đơn giản, tyrosine kinase "ổ đĩa" hoặc ra lệnh cho sự phát triển của một loại ung thư (các đột biến như gen kết hợp EML4-ALK được gọi là "đột biến trình điều khiển.")
Phần thú vị của khám phá này là hiện nay một số bệnh ung thư có thể được điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase, thuốc ức chế tyrosine kinase (trong trường hợp này là protein tổng hợp EML4-ALK) và ức chế sự phát triển của ung thư bằng cách ngăn chặn các tín hiệu báo cho tế bào chia ra. Bằng cách kiểm soát cơ bản việc chuyển đổi “on-off” của bệnh ung thư, những loại thuốc này đã cải thiện cuộc sống của một số người sống với ung thư có đột biến ALK.
Một số người đã quen với một đột biến khác được tìm thấy ở một số người bị ung thư phổi tế bào không nhỏ, được gọi là đột biến EGFR . Đột biến này cũng dẫn đến sự hình thành các protein tyrosine kinase bất thường, và chất ức chế tyrosine kinase Tarceva (erlotinib) đã kéo dài tuổi thọ của nhiều người bị ung thư phổi, người có khối u dương tính với đột biến này.
Các bài viết sau đây nói thêm về vai trò của đột biến trong tế bào ung thư:
Ung thư phổi dương tính với ALK là gì?
Ung thư phổi dương tính với ALK đề cập đến những người bị ung thư phổi xét nghiệm dương tính với đột biến ALK (gen kết hợp EML4-ALK.) Sự đột biến này hiện diện trong 3-5% người bị ung thư phổi tế bào không nhỏ . Điều đó nghe có vẻ giống như một con số nhỏ ngay từ cái nhìn đầu tiên, nhưng xét đến số lượng lớn những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi mỗi năm ở Mỹ (ước tính là hơn 200.000 vào năm 2017), con số đó thực sự là khá lớn.
Sắp xếp lại ALK chỉ có trong ung thư phổi?
Gen kết hợp EML4-ALK này cũng được tìm thấy ở một số người bị u nguyên bào thần kinh và u lympho tế bào toaplastic .
Làm rõ những đột biến ở những người bị ung thư
Một điểm đáng chú ý và quan trọng cần lưu ý là gen kết hợp EML4-ALK không phải là đột biến di truyền như đột biến BRCA1 và BRCA2 ở một số người bị ung thư vú (và một số bệnh ung thư khác.) Những người bị ung thư phổi dương tính với EML4 Gen kết hợp -ALK không được sinh ra với các tế bào có đột biến này và không kế thừa một xu hướng có đột biến này từ cha mẹ của chúng. Thay vào đó, đây là một đột biến có được phát triển trong một số tế bào ung thư như là một phần của sự phát triển ung thư.
Chẩn đoán
Một đột biến ALK được chẩn đoán bằng hồ sơ phân tử của một mẫu khối u. Điều quan trọng là làm xét nghiệm này là có đủ nguồn cung cấp mô từ sinh thiết phổi hoặc phẫu thuật ung thư phổi. Các nhà nghiên cứu cũng đang tìm cách để xác định xem có đột biến ALK hay không trước khi thử nghiệm di truyền được thực hiện hoặc có thể thay thế cho xét nghiệm di truyền. Một vài điều cho thấy một đột biến ALK có thể có mặt bao gồm:
- Bloodwork - Một xét nghiệm gọi là CEA (kháng nguyên carcinoembryonic) có xu hướng tiêu cực ở những người bị đột biến ALK.
- X quang - Trong một nghiên cứu, các khối u dương tính với ALK xuất hiện rắn và không có thứ gì gọi là mặt đất thủy tinh. Ngược lại, 50% những người không có đột biến có nghiên cứu X quang với bề mặt kính.
Tuy nhiên, tại thời điểm này, hồ sơ phân tử (xét nghiệm di truyền) vẫn là thử nghiệm tốt nhất và là tiêu chuẩn chăm sóc.
Ai có khả năng có đột biến ALK?
Các loại đột biến có trong ung thư phổi thay đổi tùy thuộc vào loại ung thư phổi . Các gen kết hợp EML4-ALK là phổ biến nhất ở những người có loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được gọi là ung thư biểu mô phổi . Điều đó nói rằng, trong trường hợp hiếm hoi, ALK đã được tìm thấy ở những người bị ung thư biểu mô tế bào vảy phổi (một loại ung thư phổi tế bào không nhỏ) và ung thư phổi tế bào nhỏ .
Cũng có một số người có nhiều khả năng có gen hợp nhất ALK hơn. Điều này bao gồm bệnh nhân trẻ, những người chưa bao giờ hút thuốc (hoặc hút rất ít), phụ nữ và những người có dân tộc Đông Á . Trong một nghiên cứu gần đây, người ta thấy rằng bệnh nhân dưới 40 tuổi đã thử nghiệm dương tính với gen kết hợp EML4-ALK gần 50% thời gian (trái ngược với 3 đến 5% người ở mọi lứa tuổi bị ung thư phổi.)
Ai nên được thử nghiệm cho một đột biến ALK (sắp xếp lại)?
Một số tổ chức đã làm việc cùng nhau để phát triển các hướng dẫn về những ai cần được kiểm tra đột biến ALK. Sự đồng thuận là tất cả bệnh nhân ung thư tuyến thượng thận giai đoạn tiên tiến nên được xét nghiệm cho cả đột biến ALK và EGFR, bất kể giới tính, tiền sử hút thuốc, các yếu tố nguy cơ khác và chủng tộc.
Một hạn chế là một số khối u có các khu vực dường như là các loại ung thư phổi khác nhau. Ví dụ, mô trong một phần của sinh thiết có thể trông giống như ung thư tuyến và mô ở một phần khác của mẫu sinh thiết có thể trông giống như ung thư phổi tế bào nhỏ.
Có một số ngoại lệ mà các bác sĩ có thể thực hiện theo các hướng dẫn này. Ví dụ, thử nghiệm có thể được khuyến cáo cho một người chưa bao giờ hút thuốc, mặc dù loại ung thư phổi của họ dường như không phải là ung thư biểu mô. Những hướng dẫn này có thể sẽ thay đổi khi biết thêm về những đột biến này và các đột biến khác được phát hiện và các phương pháp điều trị tiếp theo được phát triển.
Ung thư phổi dương tính ALK được điều trị như thế nào?
Mặc dù sự sắp xếp lại ALK trong ung thư phổi đã được phát hiện vào năm 2007, một điều trị (bây giờ là bốn) cho những người có đột biến này (và cũng có ung thư phổi di căn) đã được FDA chấp thuận. Sự chấp thuận của FDA - chỉ 4 năm sau khi phát hiện ra sự sắp xếp lại - là điều thú vị trong bối cảnh các phương pháp điều trị ung thư phổi không tăng đáng kể sự sống còn trong vài thập kỷ qua.
Hãy bắt đầu bằng cách nói về loại thuốc đầu tiên được chấp thuận, và sau đó đề cập đến các loại thuốc bổ sung hiện đã được phê duyệt cho những người có sắp xếp lại ALK
Nó hoạt động như thế nào? Thuốc - Xalkori (crizotinib) là một chất ức chế tyrosine kinase. Trong trường hợp này, Xalkori liên kết với thụ thể tyrosine kinase trên bề mặt tế bào ung thư phổi và ức chế protein ALK bất thường. Một cách dễ dàng hơn để hiểu điều này là nghĩ về thụ thể tyrosine kinase như là một khóa, và protein tyrosine kinaza (được tạo ra bởi gen bất thường) là chìa khóa. Những người bị đột biến ALK có khóa bất thường. Khi khóa được chèn vào, các tín hiệu sẽ được gửi đến trung tâm tăng trưởng để có các tế bào phân chia mà không dừng lại. Các loại thuốc như Xalkori hoạt động bằng cách ngăn chặn lỗ khóa - giống như bạn lấp đầy lỗ khóa trên cửa trước bằng bê tông. Vì chìa khóa (protein bất thường) không thể vào khóa (liên kết với thụ thể,) tín hiệu cho tế bào phân chia và phát triển không bao giờ tới trạm điều khiển và phân chia tế bào (tăng trưởng khối u) bị dừng lại.
Làm thế nào nó hoạt động tốt? Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng điều trị với Xalkori dẫn đến sự sống sót trung bình trong 7 đến 10 tháng. Có khoảng 50 đến 60% tỷ lệ đáp ứng với thuốc. Điều này có vẻ không ấn tượng, nhất là khi so sánh với một số bệnh ung thư khác, nhưng đáng chú ý là những người trong nghiên cứu này đã nhận và thất bại hóa trị trước đó và tỷ lệ đáp ứng mong đợi để hóa trị liệu truyền thống sẽ chỉ khoảng 10%. sự tồn tại miễn phí trong khoảng 3 tháng.
Mặc dù tỷ lệ đáp ứng với Xalkori tốt hơn so với hóa trị liệu tiêu chuẩn, các nghiên cứu đã không tìm thấy rằng Xalkori làm tăng sự sống còn tổng thể . Tuy nhiên, trong khi sự sống còn là quan trọng, chất lượng cuộc sống cũng rất quan trọng. Việc trì hoãn sự tiến triển của ung thư có thể làm giảm các triệu chứng liên quan đến ung thư, và trên thực tế, bệnh nhân được điều trị bằng Xalkori có ít triệu chứng liên quan đến ung thư phổi hơn ( khó thở , đau ngực và mệt mỏi). tỷ lệ sống vì những người trong nghiên cứu này được phép “giao tiếp” và sử dụng phương pháp điều trị khác nếu các triệu chứng của họ tiến triển. Nhiều người ngừng hóa trị và chuyển sang crizotinib hơn là cách khác.
Kể từ khi Xalkori được chấp thuận, các loại thuốc khác đã được chấp thuận để điều trị ung thư phổi dương tính với ALK. Bao gồm các:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Ngoài ra, một loại thuốc mới để giải quyết ung thư phổi dương ALK, Alunbrig (brigatnib) đã được phê duyệt ngày 28 tháng 4 năm 2017.
Tại thời điểm hiện tại, người ta cho rằng alectinib có thời gian sống lâu hơn so với crizotinib (25,7 tháng so với 10,4 tháng) và ít tác dụng phụ hơn. Điều đó nói rằng, điều quan trọng là phải nói chuyện với bác sĩ chuyên khoa ung thư của bạn về loại thuốc nào có khả năng hoạt động tốt nhất cho bạn.
Điều quan trọng cần lưu ý là các chất ức chế tyrosine kinase không phải là phương thuốc chữa ung thư phổi , mà là một thứ cho phép khối u được "giữ kiểm soát" nhiều như thuốc cho bệnh tiểu đường có thể kiểm soát bệnh nhưng không chữa được. Người ta hy vọng rằng trong tương lai, ung thư phổi, ít nhất là một số loại đột biến nhất định, có thể được điều trị như các bệnh mãn tính khác như tiểu đường.
Kháng chiến
Thật không may, mặc dù hơn một nửa số người đáp ứng tốt với điều trị, kháng thuốc hầu như luôn phát triển theo thời gian và thuốc mất hiệu quả. Đối với những người phát triển kháng thuốc, vẫn có những lựa chọn sẵn có. Alectinib được chỉ định đột phá vào năm 2013 cho những người bị ung thư phổi dương tính với ALK kháng crizotinib. Vào tháng 3 năm 2014, một loại thuốc khác - Zykadia (ceritinib) - đã được FDA cấp phép điều trị đột phá. Tỷ lệ trả lời ban đầu cho Zykadia tương tự như với Xalkori. Ngoài ra - nhiều người đã kháng cự Xalkori đã đáp lại Zykada. Các loại thuốc mới đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng cho những người phát triển đề kháng, và một số nhà nghiên cứu hy vọng rằng trong tương lai bệnh nhân có thể được điều trị một cách tuần tự với những loại thuốc này.
Ngoài ra, khối u thường thay đổi (phát triển các đột biến mới) theo thời gian. Đôi khi một loại thuốc nhắm vào một đột biến có thể điều trị khác (như EGFR) có thể hoạt động mặc dù một khối u ban đầu không dương tính với đột biến EGFR. Người ta hy vọng rằng trong tương lai gần, chúng ta sẽ có thể điều trị ung thư phổi - ít nhất là loại phụ này - theo cùng cách chúng ta đối xử với các bệnh mãn tính khác.
Thuốc nào là tốt nhất?
Các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành để tìm hiểu thêm về loại thuốc nào trong số bốn loại thuốc hiện có hiệu quả nhất. Có một số bằng chứng cho thấy các loại thuốc mới hơn (cả với sự sắp xếp lại ALK và các đột biến khác) có thể điều trị tốt hơn di căn đến não. Do sự hiện diện của hàng rào máu não, một loạt các mao mạch dệt chặt chẽ ngăn chặn nhiều độc tố (bao gồm hóa trị và liệu pháp nhắm mục tiêu) xâm nhập vào não, nhiều loại thuốc mà chúng ta hiện đang có sẵn để điều trị ung thư phổi không có tác dụng chống lại não di căn. Đối với những người chỉ có một vài di căn não, xạ trị não lập thể (SBRT) hoặc dao cyber đã đưa ra một lựa chọn để điều trị những điều này, nhưng lý tưởng, trong tương lai, chúng ta sẽ có những loại thuốc có thể giải quyết tốt hơn.
Thận trọng Về bổ sung Vitamin E
Chúng tôi luôn thận trọng mọi người về việc dùng bất kỳ chất bổ sung nào trong khi điều trị ung thư mà không nói chuyện với bác sĩ chuyên khoa ung thư của họ, và điều này rất quan trọng với crizotinib (và có thể là các liệu pháp nhắm mục tiêu khác). Vào năm 2018, người ta phát hiện ra rằng một thành phần của vitamin E được gọi là a-tocopherol có thể ảnh hưởng đáng kể đến việc điều trị crizotinib. Vitamin E (hoặc ít nhất là thành phần này) cả hai suy giảm hoạt động của crizotinib, và cũng ức chế tử vong tế bào ung thư do crizotinib. Sự xuất hiện này chỉ đúng với a-tocopherol, chứ không phải thành phần vitamin E khác như y-tocopherol. Điều đó nói rằng, nhiều vitamin E bổ sung và vitamin bổ sung khác có chứa vitamin E thường có một tocopherol như một thành phần hàng đầu.
Tác dụng phụ của điều trị
Như với rất nhiều phương pháp điều trị ung thư, các loại thuốc như Xalkori có tác dụng phụ. Rất may, nhiều người trong số này nhẹ hơn nhiều so với những gì mọi người trải nghiệm trong hóa trị liệu truyền thống. Các triệu chứng phổ biến nhất mà mọi người gặp phải trên Xalkori bao gồm các vấn đề về thị giác, tiêu chảy, buồn nôn, khó thở và các xét nghiệm chức năng gan bất thường. Một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng đã được ghi nhận là sự phát triển của bệnh phổi kẽ có thể gây tử vong.
Tương lai
Gen kết hợp ALK là một trong nhiều đột biến có trong tế bào ung thư phổi. Hy vọng rằng khi chúng được hiểu rõ hơn, các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới sẽ trở nên có sẵn sẽ không chỉ chống lại sự đề kháng mà còn nhắm vào những bất thường khác (đột biến trình điều khiển) trong tế bào ung thư. Đối với crizotinib, người ta cho rằng loại thuốc này cũng có thể giúp một số người không có gen kết hợp ALK nhưng có các gen tyrosine kinase bất thường khác (chẳng hạn như sắp xếp lại ROS1 ).
Nhận xét cuối cùng
Để thuốc được sử dụng mà các đột biến mục tiêu như ALK, những người bị ung thư phổi phải được xét nghiệm đột biến. Trong khi các hướng dẫn đề nghị thử nghiệm cho tất cả mọi người với ung thư tuyến giáp tiên tiến và việc sử dụng công nghệ này ngày càng tăng, vẫn còn nhiều người không bao giờ được cung cấp xét nghiệm.
Có một vài lý do cho việc này. Một là đây là một lĩnh vực thay đổi rất nhanh chóng của y học, và không có bác sĩ có thể được trên đầu trang của mỗi phát hiện mới. Hỏi câu hỏi. Thực hiện một nghiên cứu nhỏ (hoặc nhờ một người bạn hoặc người thân yêu nghiên cứu khối u của bạn.) Cân nhắc nhận ý kiến thứ hai tại một trung tâm ung thư mà thấy một lượng lớn bệnh nhân ung thư phổi.
- Cách chọn Trung tâm điều trị ung thư phổi
- Bước đầu tiên khi bạn mới được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi
- Làm thế nào để ủng hộ cho chính mình với ung thư
Một mối quan tâm khác là chi phí. Các loại thuốc mới hơn nhắm mục tiêu bất thường trong các tế bào ung thư thường đi kèm với một thẻ giá dốc. Nhưng có sẵn các tùy chọn. Đối với những người không có bảo hiểm, có chính phủ cũng như các chương trình tư nhân có thể giúp đỡ. Đối với những người có bảo hiểm, các chương trình hỗ trợ đồng thanh toán có thể giúp thanh toán chi phí. Trong một số trường hợp, nhà sản xuất thuốc có thể cung cấp thuốc với chi phí giảm. Và quan trọng, như một người tham gia trong một thử nghiệm lâm sàng , thuốc men, cũng như các chuyến thăm văn phòng, thường được cung cấp miễn phí.
Như một lưu ý cuối cùng, cho dù bạn học được bao nhiêu từ đội ngũ y tế của bạn, không có gì giống như nghe từ những người đã thực sự ở đó và nhận được các phương pháp điều trị bạn có khả năng nhận được. Kiểm tra các nhóm hỗ trợ cho những người bị ung thư phổi và hỏi xem có ai khác có đột biến ALK hay không. Một số tổ chức như LUNGevity có một dịch vụ phù hợp (LUNGevity LifeLine), trong đó họ thậm chí có thể phù hợp với bạn với một người bị ung thư phổi có loại và giai đoạn tương tự của khối u.
> Nguồn:
> Hiệp hội nghiên cứu ung thư Mỹ. Phát hiện mới mở cửa cho các chiến lược điều trị ung thư phổi hợp lý. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Điều trị ung thư phổi tế bào không nhỏ dương ALK. Lưu trữ bệnh lý và y học phòng thí nghiệm . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene có thể được tìm thấy trong ung thư biểu mô dạng vảy tinh khiết của phổi. Tạp chí Ung thư ngực . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Cơ chế kháng crizotinib ở những bệnh nhân có gen ALK sắp xếp lại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Nghiên cứu ung thư lâm sàng . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Xét nghiệm di truyền phân tử cho ung thư tuyến tủy phổi: một cách tiếp cận thực tế đối với đột biến và chuyển dịch liên quan đến lâm sàng. Tạp chí bệnh học lâm sàng . 2013 Tháng Sáu 25. (Epub in trước).
> Forde, P. và C. Rudin. Crizotinib trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Ý kiến chuyên gia trong dược liệu . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, ung thư phổi, và liệu pháp cá nhân: Portent of the Future? . Tạp chí của Viện Ung thư Quốc gia . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Cơ chế kháng crizotinib thu được trong ung thư phổi được sắp xếp lại ALK. Khoa học y học phiên dịch . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Hai đột biến ALK mới làm trung gian có được sức đề kháng đối với chất ức chế ALK thế hệ tiếp theo Alectinib. Nghiên cứu ung thư lâm sàng . Được công bố OnlineFirst ngày 16 tháng 9 năm 2014.
> Kim, S. et al. Sự không đồng nhất của các thay đổi di truyền liên quan đến kháng crizotinib mắc phải trong ung thư phổi được sắp xếp lại ALK. Tạp chí Ung thư ngực . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Hướng dẫn xét nghiệm phân tử để lựa chọn bệnh nhân ung thư phổi cho EGFR và ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Hướng dẫn từ trường đại học bệnh học người Mỹ, Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi và Hiệp hội bệnh lý phân tử. Tạp chí Chẩn đoán phân tử . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Tỷ lệ cao bất thường về gen ở bệnh nhân trẻ bị ung thư phổi. Tạp chí bệnh ngực . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được sắp xếp lại ALK: một câu chuyện thành công để mở ra một thập kỷ thứ hai của liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử trong ung thư học. Chuyên gia ung thư . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., và M. Krzakowski. Crizitinib trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Ung thư học đương đại (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Phân tích đột biến trình điều khiển ở những bệnh nhân nữ không hút thuốc ở châu Á bị ung thư tuyến tủy phổi. Sinh hóa tế bào và Sinh lý sinh học . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib so với hóa trị trong ung thư phổi ALK-dương tính tiên tiến. Tạp chí Y học New England . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Đại học Trung tâm Ung thư Colorado. Ung thư phổi dương tính với ALK phát triển kháng crizotinib - bây giờ là gì? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. và cộng sự. Một thành phần chính của Vitamin E, một Tocopherol ức chế hoạt động chống khối u của Crizotinib chống lại các tế bào được biến đổi bởi EML4-ALK. Tạp chí Dược học Châu Âu . 2018 ngày 11 tháng 2 (Epub in trước).