Hầu hết các chuyên gia tim mạch và chuyên gia lipid từ lâu đã đăng ký với "giả thuyết cholesterol". Giả thuyết cholesterol, chỉ đơn giản nói, là mức cholesterol LDL trong máu cao là nguyên nhân trực tiếp gây xơ vữa động mạch . Do đó, hành động để giảm mức cholesterol LDL của chúng tôi là một bước quan trọng trong việc giảm nguy cơ phát triển bệnh tim mạch xơ vữa động mạch.
Trong nhiều thập kỷ, các chuyên gia đã thúc giục chúng ta thay đổi chế độ ăn theo những cách được thiết kế để giảm mức cholesterol của chúng ta, và các công ty dược phẩm đã chi hàng tỷ đô la để phát triển các loại thuốc làm giảm cholesterol. Giả thuyết cholesterol đã trở thành ăn sâu không chỉ trong số các bác sĩ và phức hợp công nghiệp-y tế, mà còn trong số dân số lớn.
Vì vậy, nó có thể đến như là một bất ngờ khi biết rằng nhiều chuyên gia lipid và tim mạch bây giờ đặt câu hỏi liệu giả thuyết cholesterol là sự thật sau khi tất cả. Trong khi cuộc tranh luận giữa các chuyên gia về giả thuyết cholesterol phần lớn đã diễn ra đằng sau hậu trường và không phải trong lĩnh vực công cộng, điều đó không làm giảm đi sức sống và niềm đam mê của lập luận. Vì vậy, bất chấp tuyên bố công khai của một số chuyên gia nổi tiếng, giả thuyết về cholesterol rõ ràng không phải là "khoa học định cư".
Giả thuyết Cholesterol
Giả thuyết cholesterol dựa trên hai quan sát quan trọng.
Đầu tiên, các nhà nghiên cứu bệnh học đã cho thấy một thời gian dài rằng tiền gửi cholesterol là một thành phần chính của mảng vữa xơ vữa động mạch. Thứ hai, các nghiên cứu dịch tễ học - đặc biệt là nghiên cứu tim Framingham cho thấy những người có lượng cholesterol trong máu cao có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn đáng kể.
Sau đó, vào những năm 1990, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã chứng minh rằng những nhóm người có mức cholesterol cao được lựa chọn đã đạt được kết quả lâm sàng được cải thiện khi nồng độ cholesterol LDL của họ giảm khi dùng thuốc statin . Đối với nhiều chuyên gia, những thử nghiệm này đã chứng minh giả thuyết cholesterol một lần và mãi mãi.
Câu hỏi mới về giả thuyết Cholesterol
Tuy nhiên, trong những năm can thiệp, giả thuyết cholesterol đã được gọi là câu hỏi nghiêm túc. Trong khi một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với thuốc statin vẫn tiếp tục hỗ trợ mạnh mẽ cho giả thuyết cholesterol, nhiều thử nghiệm hạ cholesterol khác, sử dụng các loại thuốc không phải là statin để giảm mức cholesterol, đã không cho thấy lợi ích lâm sàng.
Vấn đề là, nếu giả thuyết cholesterol thực sự đúng, thì không nên dùng loại thuốc nào để giảm cholesterol; bất kỳ phương pháp hạ cholesterol nào cũng sẽ cải thiện kết cục lâm sàng.
Nhưng đó không phải là những gì đã được nhìn thấy. Các nghiên cứu trong đó nồng độ cholesterol LDL giảm đáng kể và đáng kể với niacin , ezetimibe , chất ức chế acid mật , fibrat , chất ức chế CETP , liệu pháp thay thế hormone ở phụ nữ sau mãn kinh và chế độ ăn ít chất béo, thường không thể hiện kết quả tim mạch được cải thiện .
Thật vậy, trong một số thử nghiệm này, kết quả tim mạch tồi tệ hơn đáng kể đã được điều trị, mặc dù mức cholesterol được cải thiện.
Như một bản tóm tắt chung của cơ thể thử nghiệm hạ cholesterol được tiến hành cho đến nay, nó là công bằng để nói rằng giảm mức cholesterol với statin dường như để cải thiện kết quả tim mạch, nhưng giảm chúng với can thiệp khác không. Kết quả này cho thấy rằng lợi ích của việc giảm cholesterol thấy bằng liệu pháp statin là đặc hiệu đối với chính statin, và không thể giải thích hoàn toàn bằng cách làm giảm cholesterol LDL. Vì lý do này, giả thuyết cholesterol, ít nhất là ở dạng cổ điển của nó, hiện đang bị nghi ngờ nghiêm trọng.
Sự nghi ngờ ngày càng tăng về giả thuyết cholesterol đã trở nên rất công khai trong năm 2013, với việc công bố các hướng dẫn mới về điều trị cholesterol. Trong một phá vỡ lớn với các hướng dẫn cholesterol trước, phiên bản 2013 đã từ bỏ khuyến cáo để giảm cholesterol LDL đến các mức mục tiêu cụ thể. Thay vào đó, các hướng dẫn chỉ đơn giản là tập trung vào việc quyết định mọi người nên được điều trị bằng statin. Trên thực tế, đối với hầu hết bệnh nhân, những hướng dẫn này thường khuyến cáo chống lại việc sử dụng thuốc không statin để giảm cholesterol. Ít nhất, các nguyên tắc này đã bỏ qua giả thuyết cholesterol cổ điển, và do đó chúng tạo ra những tranh cãi to lớn trong cộng đồng tim mạch.
Trường hợp hoàn toàn loại bỏ giả thuyết Cholesterol
Trường hợp tuyên bố giả thuyết cholesterol chết như sau: Nếu cholesterol LDL cao thực sự là nguyên nhân trực tiếp gây xơ vữa động mạch, thì việc giảm mức cholesterol LDL bằng bất kỳ phương pháp nào cũng sẽ cải thiện kết cục tim mạch. Tuy nhiên, sau khi đạt được các thử nghiệm lâm sàng giảm cholesterol bằng cách sử dụng nhiều thuốc giảm cholesterol khác nhau, kết quả mong đợi này không phải là những gì đã được nhìn thấy. Vì vậy, giả thuyết cholesterol phải sai.
Statins đại diện cho một trường hợp đặc biệt khi nói đến liệu pháp hạ cholesterol. Statin có nhiều tác dụng trên hệ tim mạch ngoài việc giảm nồng độ cholesterol, và những tác dụng khác (có cùng số lượng để ổn định mảng xơ vữa động mạch) có thể giải thích nhiều, nếu không nhất, lợi ích lâm sàng thực tế của chúng. Các loại thuốc làm giảm lượng cholesterol mà không có những đặc điểm khác, ổn định mảng bám dường như không mang lại lợi ích như thế này. Do đó, điều hợp lý là khuyến cáo rằng statin không thực sự cải thiện nguy cơ tim mạch bằng cách giảm mức cholesterol, nhưng đúng hơn, có thể làm như vậy bằng các tác dụng khác, không có cholesterol.
Rất nhiều bác sĩ, và một số công bằng của các chuyên gia cholesterol, dường như đã sẵn sàng chấp nhận dòng suy nghĩ này và từ bỏ giả thuyết cholesterol hoàn toàn.
Trường hợp cho việc sửa đổi lại giả thuyết Cholesterol
Các chuyên gia khác - có thể là đa số - vẫn không đồng ý với ý tưởng rằng mức cholesterol không quan trọng. Họ giữ quan điểm này vì thực tế đơn giản rằng, bất kể bạn cắt nó như thế nào, khi nói đến bệnh tim mạch xơ vữa động mạch, cholesterol không thành vấn đề.
Mảng xơ vữa động mạch được nạp đơn giản với cholesterol. Chúng tôi cũng có bằng chứng mạnh mẽ rằng cholesterol kết thúc trong các mảng được phân phối ở đó bởi các hạt LDL. Hơn nữa, có ít nhất một số bằng chứng cho thấy, khi bạn giảm cholesterol LDL trong máu xuống mức rất thấp, bạn thậm chí có thể bắt đầu đảo ngược quá trình xơ vữa động mạch — và làm cho mảng bám co lại. Với dòng bằng chứng này, có vẻ như rất sớm để khẳng định rằng mức cholesterol không quan trọng.
Trong khi giả thuyết cholesterol ban đầu khá rõ ràng cần phải được sửa đổi, đó là bản chất của các giả thuyết. Giả thuyết không là gì ngoài mô hình làm việc. Khi bạn tìm hiểu thêm, bạn thay đổi mô hình. Bởi lý do này, đó là thời gian cho giả thuyết cholesterol được sửa đổi, không bị bỏ rơi.
Đã sửa đổi thành gì?
Có vẻ như chắc chắn rằng cholesterol là quan trọng trong sự hình thành mảng vữa xơ vữa động mạch. Nó cũng có vẻ rõ ràng rằng, trong khi tăng LDL cholesterol trong máu tương quan mạnh với nguy cơ xơ vữa động mạch, có nhiều câu chuyện hơn chỉ là mức máu.
Tại sao một số người có mức cholesterol LDL cao không bao giờ phát triển xơ vữa động mạch đáng kể? Tại sao một số người có mức cholesterol LDL “bình thường” có các mảng xơ vữa động mạch đầy cholesterol? Tại sao làm giảm nồng độ cholesterol LDL với một loại thuốc cải thiện kết quả, trong khi làm giảm nồng độ LDL với một loại thuốc khác thì không?
Bây giờ rõ ràng là nó không chỉ là mức cholesterol trong máu mà là quan trọng — nó cũng là loại và hành vi của các hạt lipoprotein mang cholesterol. Đặc biệt, nó là như thế nào và khi các hạt lipoprotein khác nhau tương tác với nội mô của các mạch máu để thúc đẩy sự hình thành mảng bám (hoặc chậm phát triển). Ví dụ, bây giờ chúng ta biết rằng các hạt cholesterol LDL có các "mùi vị" khác nhau. Một số là những hạt nhỏ, dày đặc và một số hạt lớn, "mịn", trước đây có nhiều khả năng tạo ra xơ vữa động mạch hơn so với sau này. Hơn nữa, các hạt LDL bị oxy hóa tương đối độc đối với sức khỏe tim mạch, và có khả năng làm xơ vữa động mạch trở nên tồi tệ hơn nhiều. Trang điểm và "hành vi" của các hạt LDL của chúng ta dường như bị ảnh hưởng bởi mức độ hoạt động của chúng ta, loại chế độ ăn chúng ta ăn, mức độ hormone, thuốc mà chúng ta quy định, và các yếu tố khác chưa được xác định.
Các nhà khoa học đang nhanh chóng tìm hiểu nhiều hơn về các hạt lipoprotein khác nhau, và những gì làm cho chúng hoạt động theo nhiều cách khác nhau, và trong những hoàn cảnh khác nhau.
Tại một thời điểm nào đó, chúng ta sẽ có một giả thuyết về cholesterol mới, sửa đổi có tính đến việc học mới của chúng ta về hành vi của LDL, HDL và các lipoprotein khác — hành vi xác định thời gian và lượng cholesterol mà chúng mang theo được kết hợp thành các mảng . Và một giả thuyết được sửa đổi (hữu ích) sẽ đề xuất những cách thức mới để thay đổi hành vi của các lipoprotein này để giảm bệnh tim mạch.
Điều gì về các chất ức chế PCSK9?
Một số chuyên gia đã tuyên bố rằng kết quả lâm sàng hiện nay được báo cáo với các chất ức chế PCSK9 đã giải cứu giả thuyết cholesterol, và đặc biệt, không cần sửa đổi bất kỳ giả thuyết cholesterol nào trong các kết quả này.
Những thử nghiệm này thực sự cho thấy rằng khi một chất ức chế PCSK9 được thêm vào liệu pháp statin tối đa, nồng độ cholesterol LDL cực thấp thường đạt được, và với mức cholesterol thấp này thì một kết quả lâm sàng được cải thiện đáng kể.
Nhưng kết quả này không có nghĩa là giả thuyết cholesterol cổ điển do đó được tái lập. Các cá nhân được nghiên cứu trong các thử nghiệm này, sau khi tất cả, vẫn nhận được liệu pháp statin liều cao, và do đó đã nhận được tất cả các lợi ích ổn định mảng bám "bổ sung" mà statin thuốc cung cấp. Vì vậy, phản ứng lâm sàng của họ không phải do giảm cholesterol "thuần túy". Hơn nữa, kết quả thuận lợi thu được với thuốc PCSK9 + statin không phủ nhận thực tế là giảm cholesterol với các thuốc khác và các phương pháp khác nói chung đã không thể hiện một lợi ích.
Mặc dù kết quả hiện nay được thấy với các thuốc ức chế PCSK9, giả thuyết cholesterol không giải thích đầy đủ những gì đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng.
Điểm mấu chốt
Có vẻ rõ ràng là giả thuyết cholesterol cổ điển - mức cholesterol thấp càng làm giảm nguy cơ — quá đơn giản để giải thích một loạt các kết quả chúng tôi đã thấy với các thử nghiệm giảm cholesterol hoặc các phương pháp tối ưu để giảm cholesterol liên quan nguy cơ tim mạch.
Trong khi chờ đợi, các chuyên gia còn lại ở một nơi không thoải mái, nơi giả thuyết mà họ đã đập vào chúng tôi trong nhiều thập kỷ rõ ràng là lỗi thời - nhưng họ chưa sẵn sàng với một sự thay thế.
Với ý nghĩ đó, điều quan trọng là bạn phải nhớ rằng những thay đổi lối sống và các loại thuốc được kê toa để điều trị bệnh mạch vành, bao gồm cả thuốc hạ lipid máu, đã được chứng minh là có lợi. Không bao giờ ngừng điều trị mà không cần nói chuyện với bác sĩ trước.
> Nguồn:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Thêm vào liệu pháp Statin sau hội chứng mạch vành cấp tính. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statins và tử vong do tất cả các nguyên nhân trong phòng ngừa nguy cơ cao: một phân tích tổng hợp 11 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tham gia 65.229 người tham gia. Arch Intern Med 2010, 170: 1024–31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab và kết quả lâm sàng ở bệnh nhân bị bệnh tim mạch. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Đá NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 Hướng dẫn ACC / AHA về Điều trị Cholesterol trong máu để Giảm Nguy cơ Tim mạch xơ vữa động mạch ở người lớn: Báo cáo của Đại học Tim mạch Mỹ / Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. J Am Coll Cardiol 2013.