Các chất ức chế PCSK9 cho thấy hứa hẹn, nhưng chúng tôi cần nhiều thông tin hơn
Một loại thuốc chống cholesterol mới - thuốc ức chế PCSK9 — đang tạo ra nhiều tiếng vang trong cộng đồng tim mạch và nhiều báo cáo khác nhau cho thấy những loại thuốc mới này có thể là một lựa chọn tuyệt vời cho những bệnh nhân gặp khó khăn khi dùng statin . Hai chất ức chế PCSK9 đầu tiên — Repatha (evolucumab) và Praluent (alirocumab) - đã được phê duyệt để sử dụng vào năm 2015.
Thuốc ức chế PCSK9 thực sự có thể là một bước đột phá lớn trong việc giảm cholesterol.
Tuy nhiên, sự an toàn và hiệu quả lâu dài của họ vẫn chưa được thiết lập đầy đủ. Điều đó, và chi phí rất cao của họ, khiến hầu hết các bác sĩ vẫn không chắc chắn ngày hôm nay của nơi thích hợp của họ trong y học lâm sàng.
Các chất ức chế PCSK9 hoạt động như thế nào?
Những thuốc ức chế điều chỉnh cholesterol gọi là "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) trong gan. Bề mặt của các tế bào gan chứa các thụ thể LDL, liên kết các hạt LDL tuần hoàn (có chứa cholesterol LDL ) và loại bỏ chúng ra khỏi máu. Cả hai hạt LDL và các thụ thể LDL sau đó được chuyển vào các tế bào gan, nơi các hạt LDL bị vỡ ra. Các thụ thể LDL sau đó quay trở lại bề mặt của các tế bào gan, nơi chúng có thể “bẫy” nhiều hạt LDL hơn.
PCSK9 là một protein điều hòa cũng liên kết với các thụ thể LDL. Các thụ thể LDL bị ràng buộc bởi PCSK9 không được tái chế trở lại bề mặt tế bào, mà thay vào đó được chia nhỏ bên trong tế bào.
Do đó, PCSK9 hạn chế khả năng của gan để loại bỏ cholesterol LDL khỏi máu. Bằng cách ức chế PCSK9, những loại thuốc mới này có hiệu quả cải thiện khả năng của gan trong việc loại bỏ cholesterol LDL và làm giảm nồng độ LDL trong máu.
Khi một chất ức chế PCSK9 được thêm vào liệu pháp statin liều cao, nồng độ cholesterol LDL thường được điều khiển dưới 50 mg / dL và thường là 25 mg / dL hoặc thấp hơn.
Các chất ức chế PCSK9
Khi protein điều tiết PCSK9 được phát hiện vào đầu những năm 2000, các nhà khoa học ngay lập tức nhận ra rằng việc ức chế protein này sẽ dẫn đến giảm mức cholesterol LDL đáng kể. Các công ty dược ngay lập tức được đưa vào cuộc đua để phát triển các chất ức chế PCSK9.
Đáng chú ý, hai trong số các thuốc này đã được phát triển và thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng: evolucumab (Repatha, được phát triển bởi Amgen) và alirocumab (Praluent, được phát triển bởi Sanofi và Regeneron). Cả hai loại thuốc này đều là kháng thể đơn dòng , được thiết kế chỉ có tác dụng trên PCSK9 và (về mặt lý thuyết, ít nhất) không có nơi nào khác. Cả hai loại thuốc này đều được tiêm dưới da (như liệu pháp insulin) và được cấp một lần hoặc hai lần mỗi tháng.
Thử nghiệm lâm sàng với các chất ức chế PCSK9
Các thử nghiệm lâm sàng sớm được tiến hành với evolucumab (các thử nghiệm OSLER) và với alirocumab (các thử nghiệm ODYSSEY), được thiết kế để đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của các loại thuốc mới này.
Trong những thử nghiệm này, hơn 4500 bệnh nhân có nồng độ cholesterol đã được chứng minh là khó điều trị nhận được một hoặc những loại thuốc khác. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận thuốc ức chế PCSK9 cùng với thuốc statin, hoặc chỉ dùng thuốc statin . Lưu ý rằng không có bệnh nhân nào chỉ được điều trị bằng thuốc ức chế PCSK9.
Tất cả những người tham gia nghiên cứu đều nhận được statin.
Kết quả trong tất cả các thử nghiệm này tương tự nhau - LDL cholesterol giảm ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế PCSK9 khoảng 60%, so với nhóm chứng chỉ được điều trị bằng statin. Những thử nghiệm ban đầu này không được thiết kế đặc biệt để đo lường những cải thiện về kết cục tim mạch, nhưng kết quả quan sát thấy ở những người được chọn ngẫu nhiên để nhận được một chất ức chế PCSK9 có vẻ đầy hứa hẹn.
Vào cuối năm 2016, nghiên cứu GLAGOV đã chỉ ra rằng, trong 968 người bị bệnh động mạch vành (CAD) , ngẫu nhiên được điều trị bằng evolocumab cộng với statin hoặc statin, những người nhận được evolocumab (trung bình) giảm 1% về khối lượng các mảng xơ vữa động mạch của chúng - một kết quả khá thuận lợi.
Thử nghiệm lớn đầu tiên được thiết kế để đánh giá kết cục lâm sàng trên một chất ức chế PCSK9, thử nghiệm FOURIER, được xuất bản vào đầu năm 2017. Nghiên cứu lớn này đã thu hút hơn 27.000 người với CAD, và lại ngẫu nhiên hóa chúng để nhận evolocumab cộng với statin so với chỉ số statin. Sau một thời gian theo dõi trung bình là 22 tháng, kết quả lâm sàng trong nhóm evolocumab đã được cải thiện đáng kể từ quan điểm thống kê, mặc dù chỉ ở mức độ khiêm tốn. Cụ thể, nguy cơ bị đau tim giảm 1,5%, nguy cơ cần điều trị y tế xâm lấn cũng tăng 1,5% và nguy cơ đột quỵ giảm 0,4%. Tỷ lệ tử vong không giảm đáng kể. Trong khi có khả năng là mức độ lợi ích lâm sàng sẽ cải thiện với thời gian theo dõi lâu hơn, thì việc ghi lại một số trường hợp nhất định sẽ mất thêm vài năm nữa.
Tác dụng phụ Với các chất ức chế PCSK9
Trong các nghiên cứu lâm sàng với các thuốc ức chế PCSK9, đa số bệnh nhân có ít nhất một số phản ứng phụ - chủ yếu là phản ứng ở chỗ tiêm, nhưng phản ứng bất lợi cũng bao gồm đau cơ (tương tự như tác dụng phụ của statin ) và các vấn đề về thần kinh (đặc biệt là chứng mất trí nhớ) và suy giảm trí nhớ). Trong các nghiên cứu ban đầu, tác dụng phụ sau này được thấy trong khoảng 1% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một chất ức chế PCSK9.
Tỷ lệ các vấn đề nhận thức , trong khi thấp, đã đưa ra một số lá cờ cảnh báo. Trong một nghiên cứu phụ của thử nghiệm FOURIER, không có sự khác biệt đáng kể về chức năng nhận thức giữa những người nhận evolocumab cộng với statin, khi so sánh với những người chỉ dùng statin. Tuy nhiên, câu hỏi vẫn còn cho dù việc lái xe mức cholesterol đến mức rất thấp trong một thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ suy giảm nhận thức, bất kỳ loại thuốc được sử dụng để làm như vậy. Một lần nữa, theo dõi dài hạn là cần thiết để có được một xử lý tốt hơn về câu hỏi quan trọng này.
Các chất ức chế PCSK9 trong phối cảnh
Các chất ức chế PCSK9 thực sự có thể trở thành một bước đột phá lớn trong điều trị cholesterol và giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, mặc dù tất cả sự nhiệt tình được thể hiện bởi nhiều bác sĩ tim mạch, chúng ta nên giữ cho mọi thứ trong quan điểm thích hợp cho bây giờ.
Thứ nhất , trong khi kết quả tim mạch với những loại thuốc mới này dường như được cải thiện đáng kể (trong các nghiên cứu tương đối ngắn hạn), độ lớn của cải tiến cho đến nay không phải là rất lớn. Theo dõi dài hạn sẽ là cần thiết để thực sự thấy có bao nhiêu lợi ích mà các loại thuốc này tạo ra — và đặc biệt là liệu cuối cùng chúng có mang lại lợi ích tử vong lâu dài hay không.
Thứ hai , giống như tất cả các “thuốc thiết kế” hiện đại (các loại thuốc được chế tạo riêng cho một mục tiêu phân tử cụ thể), các chất ức chế PCSK9 rất, rất tốn kém. Cách sử dụng của chúng, ít nhất là trong những năm đầu, hầu như chắc chắn sẽ chỉ giới hạn ở những người có nguy cơ rất cao, và nguy cơ không thể giảm đáng kể với statin — như những người bị tăng cholesterol máu gia đình .
Thứ ba , trong khi các loại thuốc này đang được nói đến như là một thay thế cho liệu pháp statin, chúng ta nên lưu ý cẩn thận rằng các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay đã sử dụng chúng ngoài statin, chứ không phải thay vì statin. Vì vậy, chúng tôi thực sự không có dữ liệu lâm sàng để cho chúng tôi biết liệu chúng có thể trở thành sản phẩm thay thế statin hữu hiệu hay không.
Thứ tư , trong khi hồ sơ an toàn của các loại thuốc PCSK9 cho đến nay có vẻ đầy hứa hẹn, vẫn còn những câu hỏi mở; đặc biệt, để xem liệu việc lái xe cholesterol đến mức cực thấp trong một thời gian dài có thể trở thành ít nhất một phần phản tác dụng, đặc biệt là liên quan đến chức năng nhận thức.
> Nguồn:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Ảnh hưởng của Evolocumab lên sự tiến triển của bệnh mạch vành ở bệnh nhân được điều trị bằng Statin. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Hiệu quả và an toàn của Alirocumab trong giảm Lipid và các sự kiện tim mạch. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab và kết quả lâm sàng ở bệnh nhân bị bệnh tim mạch. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, và cộng sự. Hiệu quả và an toàn của Evolocumab trong việc giảm lipid và các sự kiện tim mạch. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Đá NJ, Lloyd-Jones DM. Giảm cholesterol LDL là tốt, nhưng làm thế nào và trong ai? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.