Nhiều chiến lược cần thiết để ngăn ngừa, loại bỏ nhiễm trùng
Lịch sử phát triển vắc-xin HIV đã được đánh dấu bởi nhiều thất bại và thất vọng, với mỗi "đột phá" rõ ràng thể hiện nhiều thách thức và rào cản vượt qua hơn nữa. Thông thường có vẻ như đối với một bước tiến về phía các nhà nghiên cứu, một trở ngại không lường trước được đặt chúng trở lại một và thậm chí là hai bước.
Theo một số cách, đó là một đánh giá hợp lý, cho rằng chúng ta chưa thấy một ứng cử viên vắc-xin khả thi.
Mặt khác, các nhà khoa học, trên thực tế, đã có những bước tiến lớn trong những năm gần đây, có được cái nhìn sâu sắc hơn về các động thái phức tạp của nhiễm HIV và phản ứng của cơ thể đối với nhiễm trùng như vậy. Vì vậy, khuấy động là những tiến bộ mà một số người tin rằng có thể có vắc-xin trong vòng 15 năm tới (trong số đó, người đoạt giải Nobel và người đồng sáng lập HIV Françoise Barré-Sinoussi ).
Cho dù một loại vắc-xin như vậy sẽ là giá cả phải chăng, an toàn, và dễ quản lý và phân phối cho một dân số trên toàn thế giới vẫn còn để được nhìn thấy. Nhưng những gì chúng ta biết chắc chắn là một số rào cản chính sẽ cần phải được giải quyết nếu bất kỳ ứng cử viên nào như vậy sẽ vượt qua giai đoạn chứng minh-khái niệm.
3 cách mà HIV Hampers Vaccine nỗ lực
Từ quan điểm cơ bản nhất, những nỗ lực để phát triển vắc xin HIV đã bị cản trở bởi sự đa dạng di truyền của virus. Chu kỳ sao chép của HIV không chỉ nhanh (ít hơn 24 giờ) mà còn dễ xảy ra các lỗi thường xuyên, tạo ra các bản sao đột biến của chính nó tái kết hợp thành các chủng mới khi virus lây truyền từ người này sang người khác.
Việc phát triển một loại vắc xin đơn có thể tiêu diệt hơn 60 chủng trội cũng như vô số chủng tái tổ hợp — và ở cấp độ toàn cầu - trở nên khó khăn hơn khi các vắc-xin thông thường chỉ có thể bảo vệ chống lại một số chủng vi rút hạn chế.
Thứ hai, chiến đấu HIV đòi hỏi một phản ứng mạnh mẽ từ hệ thống miễn dịch, và điều này một lần nữa, nơi các hệ thống thất bại.
Theo truyền thống, các tế bào bạch cầu chuyên biệt gọi là tế bào T CD4 bắt đầu phản ứng bằng cách báo hiệu các tế bào sát thủ đến vị trí nhiễm trùng. Trớ trêu thay, đây là những tế bào mà HIV nhắm đến để lây nhiễm. Bằng cách làm như vậy, HIV có khả năng tự bảo vệ cơ thể của chính mình khi dân số CD4 bị suy giảm một cách hệ thống, dẫn đến sự sụp đổ cuối cùng của các phòng thủ được gọi là kiệt sức miễn dịch .
Cuối cùng, việc loại trừ HIV bị cản trở bởi khả năng của virus để ẩn khỏi sự phòng thủ miễn dịch của cơ thể. Ngay sau khi nhiễm trùng, trong khi các HIV khác được lưu hành tự do trong máu, một tập hợp con của virus (được gọi là provirus ) tự nhúng vào các khu bảo tồn tế bào ẩn (được gọi là các hồ chứa tiềm ẩn ). Một khi bên trong các tế bào này, HIV được bảo vệ khỏi sự phát hiện. Thay vì lây nhiễm và giết chết tế bào chủ, HIV tiềm ẩn chỉ đơn giản là phân chia cùng với vật chủ với nguyên liệu di truyền của nó nguyên vẹn. Điều này có nghĩa là ngay cả khi HIV tự do lưu hành được loại trừ, thì virus "ẩn" này có khả năng phản ứng lại và bắt đầu lây nhiễm một lần nữa.
Rào cản để vượt qua
Nó đã trở nên rõ ràng trong những năm gần đây khắc phục những trở ngại này sẽ đòi hỏi một chiến lược đa hướng và rằng một cách tiếp cận duy nhất sẽ không đạt được các mục tiêu cần thiết để phát triển một loại vắc-xin khử trùng.
Do đó, các thành phần chính của chiến lược này phải giải quyết:
- cách để trung hòa vô số các chủng HIV di truyền
- cách để tạo ra phản ứng miễn dịch thích hợp cần thiết để bảo vệ
- cách để duy trì tính toàn vẹn của hệ miễn dịch
- cách để xóa và diệt vi-rút tiềm ẩn
Tiến độ đang được thực hiện trên nhiều chiến lược được đề xuất này, với mức độ hiệu quả và thành công khác nhau, và có thể được xác định gần như sau:
Kích thích phản ứng miễn dịch "Rộng trung hòa"
Trong số những người sống chung với HIV, có một nhóm nhỏ các cá nhân được gọi là người kiểm soát ưu tú (EC) có vẻ kháng HIV tự nhiên .
Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã bắt đầu xác định các đột biến di truyền cụ thể mà họ tin rằng trao cho phản ứng tự nhiên, bảo vệ này. Trong số đó là một tập hợp các protein phòng thủ chuyên biệt được gọi là kháng thể trung hòa rộng rãi (hoặc bnabs) .
Kháng thể bảo vệ cơ thể chống lại một tác nhân gây bệnh cụ thể (mầm bệnh). Hầu hết là các kháng thể trung hòa không rộng, có nghĩa là chúng chỉ giết một hoặc nhiều loại mầm bệnh. Ngược lại, bnabs có khả năng tiêu diệt một loạt các biến thể HIV - lên đến 90% trong một số trường hợp - do đó hạn chế khả năng lây nhiễm và lây lan của virus.
Cho đến nay, các nhà khoa học vẫn chưa xác định được một phương tiện hiệu quả để tạo ra đáp ứng bNAb tới mức mà nó có thể được coi là bảo vệ, và phản ứng đó có thể mất hàng tháng hoặc thậm chí nhiều năm để phát triển. Những vấn đề phức tạp hơn nữa là thực tế là chúng ta chưa biết liệu sự kích thích các bnabs này có thể gây hại hay không, cho dù chúng có thể tác động lên các tế bào của cơ thể và phủ nhận bất kỳ điều trị lợi ích nào có thể gặt hái được hay không.
Với điều đó đang được nói, rất nhiều trọng tâm đang được đặt vào việc cấy trực tiếp một bnabs vào những người bị nhiễm HIV đã được thành lập. Một bnab như vậy, được gọi là 3BNC117, xuất hiện không chỉ để ngăn chặn sự lây nhiễm của các tế bào mới mà còn để xóa các tế bào nhiễm HIV. Một cách tiếp cận như vậy có thể một ngày cho phép một cách tiếp cận thay thế hoặc bổ sung để điều trị cho những người đã bị nhiễm virus.
Duy trì hoặc khôi phục tính toàn vẹn miễn dịch
Ngay cả khi các nhà khoa học có thể tạo ra hiệu quả bnAbs, nó có thể sẽ yêu cầu đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ. Đây được coi là một thách thức lớn khi HIV tự gây suy giảm miễn dịch bằng cách chủ động giết chết các tế bào T CD4 "trợ giúp".
Hơn nữa, khả năng của cơ thể để chống lại HIV với các tế bào T CD8 "sát thủ" dần biến mất theo thời gian khi cơ thể trải qua những gì được gọi là kiệt sức miễn dịch . Trong một trường hợp nhiễm mạn tính, hệ thống miễn dịch sẽ liên tục điều chỉnh chính nó để đảm bảo rằng nó không được kích thích quá mức (gây bệnh tự miễn) hoặc kích thích quá mức (cho phép mầm bệnh lây lan không bị cản trở).
Đặc biệt trong thời gian nhiễm HIV kéo dài, sự bất hoạt có thể dẫn đến việc tế bào CD4 bị xóa sổ dần dần và cơ thể trở nên ít có khả năng xác định mầm bệnh hơn (một tình trạng tương tự như bệnh nhân ung thư). Khi điều này xảy ra, hệ thống miễn dịch vô tình "đặt phanh" vào một phản ứng thích hợp, làm cho nó ít hơn và ít có khả năng bảo vệ chính nó.
Các nhà khoa học tại Đại học Emory đã bắt đầu khám phá việc sử dụng các kháng thể nhân bản được gọi là ipilimumab , có thể có khả năng "giải phóng phanh" và tái tạo lại tế bào T CD8.
Một trong những nghiên cứu được đón nhận nhiệt tình nhất, hiện đang trong các thử nghiệm linh trưởng, liên quan đến việc sử dụng "vỏ" vô hiệu hóa của một loại vi-rút herpes phổ biến được gọi là CMV , được chèn vào các mảnh không gây bệnh của SIV (phiên bản linh trưởng của HIV). . Khi đối tượng được tiêm CMV biến đổi gen, cơ thể phản ứng với nhiễm trùng "giả" bằng cách tăng tốc sản xuất tế bào T CD8 để chống lại những gì họ tin rằng họ tin là SIV.
Điều gì làm cho mô hình CMV đặc biệt hấp dẫn là thực tế là virus herpes không bị loại bỏ khỏi cơ thể, giống như một loại virus cảm lạnh, nhưng cứ lặp đi lặp lại. Cho dù điều này liên quan đến việc bảo vệ miễn dịch lâu dài vẫn chưa được xác định, nhưng nó cung cấp một bằng chứng thuyết phục hấp dẫn.
Xóa và giết chết HIV tiềm ẩn
Một trong những trở ngại lớn nhất để phát triển vắc-xin HIV là tốc độ mà vi-rút có thể thiết lập các hồ chứa tiềm ẩn để tránh phát hiện miễn dịch. Người ta tin rằng điều này có thể xảy ra nhanh chóng như bốn giờ trong trường hợp lây truyền qua đường tình dục qua đường hậu môn - nhanh chóng di chuyển từ chỗ nhiễm trùng đến các hạch bạch huyết - lên đến bốn ngày ở các loại lây truyền qua đường tình dục hoặc phi tình dục khác .
Cho đến nay, chúng tôi không hoàn toàn chắc chắn về việc các hồ chứa này rộng lớn hay lớn đến đâu cũng như tiềm năng của chúng để ảnh hưởng đến sự phục hồi của virus (tức là sự trở lại của virus) ở những người được cho là đã bị nhiễm bệnh.
Ngày nay, một số nghiên cứu tích cực nhất liên quan đến chiến lược "kick-kill" bằng cách sử dụng các tác nhân kích thích có thể "đá" HIV tiềm ẩn, do đó cho phép một tác nhân thứ cấp hoặc chiến lược "tiêu diệt" virus mới được phơi nhiễm.
Về vấn đề này, các nhà khoa học đã có một số thành công bằng cách sử dụng các loại thuốc được gọi là chất ức chế HDAC, được sử dụng để điều trị bệnh động kinh và rối loạn tâm trạng. Trong khi các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loại thuốc HDAC mới hơn có khả năng “đánh thức” virus không hoạt động, thì chưa ai có thể làm sạch các hồ chứa hoặc thậm chí giảm kích thước của chúng. Hy vọng hiện đang được gắn vào việc sử dụng kết hợp HDAC và các tác nhân thuốc mới khác (bao gồm PEP005 , được sử dụng để điều trị một loại ung thư da liên quan đến mặt trời).
Tuy nhiên, có nhiều vấn đề hơn là các chất ức chế HDAC có khả năng gây độc tính và ức chế đáp ứng miễn dịch. Kết quả là, các nhà khoa học cũng đang xem xét một loại thuốc, được gọi là chất chủ vận TLA, có vẻ như có khả năng kích thích phản ứng miễn dịch hơn là "vứt" virus ra khỏi nấp. Các nghiên cứu linh trưởng ban đầu đã được hứa hẹn, không chỉ giảm đáng kể các hồ chứa tiềm ẩn mà còn tăng đáng kể sự kích hoạt tế bào "sát thủ" CD8.
> Nguồn:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vắc-xin HIV: Những tiến bộ gần đây, Rối loạn hiện tại và Chỉ đường trong tương lai". Tạp chí Nghiên cứu miễn dịch học. Ngày 25 tháng 4 năm 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Nghiên cứu điều khiển HIV Elite (MMA-0951)." Đại học Rockefeller; New York, NY; Ngày 9 tháng 2 năm 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Liệu pháp HIV-1 với kháng thể đơn dòng 3BNC117 gợi ra phản ứng miễn dịch đối với HIV-1." Khoa học. Ngày 5 tháng 5 năm 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Các chất ức chế Deacetylase Histone làm suy yếu việc loại bỏ các tế bào nhiễm HIV do tế bào lympho T gây độc tế bào . " Các tác nhân gây bệnh PLoS . 14 tháng 8 năm 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) và TLR9 Agonists hợp tác để tăng cường phản ứng kháng thể phong bì HIV-1 trong Rhesus Macaques." Tạp chí Virology. Tháng 3 năm 2014; 88 (6): 3329-3339.