Phát hiện các tế bào khối u tuần hoàn và tế bào DNA tự do
* Vào ngày 1 tháng 6 năm 2016, FDA đã phê chuẩn xét nghiệm sinh thiết lỏng để phát hiện đột biến EGFR ở những người bị ung thư phổi tế bào không nhỏ. Đây là "xét nghiệm máu" đầu tiên được phê duyệt để đánh giá và điều trị ung thư phổi.
Sinh thiết lỏng là gì? Bác sĩ ung bướu của bạn có thể đã đề cập đến phương pháp mới này để đánh giá ung thư phổi hoặc bạn có thể đã nghe về kỹ thuật này trong khi nghiên cứu ung thư của bạn trực tuyến.
Loại thủ tục này là gì, khi nào nó có thể được thực hiện, những ưu điểm và nhược điểm là gì, và chúng ta đang đi đâu với khía cạnh y học chính xác này cho ung thư phổi?
Sinh thiết lỏng là gì?
Bạn có thể quen thuộc với sinh thiết ung thư phổi thông thường. Để chẩn đoán ung thư phổi , một mẫu khối u thu được theo một cách nào đó. Sau đó, khi tiền xử lý, cần phải tiến hành thêm sinh thiết để xem liệu khối u đã "tiến hoá" chưa - liệu có phải đã phát triển những đột biến mới làm cho nó có khả năng chống lại sự điều trị hiện tại hay không.
Nó sẽ không được tốt đẹp nếu những sinh thiết truyền thống (ít nhất một số anyway) có thể được thay thế bằng một xét nghiệm máu đơn giản? Đối với ung thư phổi, ít nhất là để theo dõi một số người với một hồ sơ phân tử cụ thể, mong muốn đó đang trở thành hiện thực.
Có nhiều điều chúng ta không biết khi nói đến tiềm năng sinh thiết lỏng để theo dõi chẩn đoán và điều trị ung thư phổi, nhưng chúng ta sẽ chia sẻ một số điều chúng ta biết ngày nay.
Hiện nay ở Hoa Kỳ, tất cả sinh thiết lỏng được coi là điều tra để chẩn đoán và quản lý ung thư phổi và không nên được sử dụng một mình để hướng dẫn chẩn đoán hoặc theo dõi điều trị loại ung thư này.
Các loại sinh thiết dạng lỏng
Làm thế nào máu có thể thu hút sự giúp đỡ để theo dõi ung thư?
Làm thế nào để các tế bào đến đó? Bắt đầu bằng cách nói về chính xác những gì bác sĩ tìm kiếm trong một mẫu sinh thiết lỏng (máu) từ một người bị ung thư. Chúng ta biết rằng các tế bào khối u, và thường là một phần của các tế bào khối u, thường xuyên bị vỡ ra từ một khối u và đi vào dòng máu. Điều này không có nghĩa là một khối u là di căn và các mảnh tế bào ung thư có thể xuất hiện trong máu ngay cả trong giai đoạn sớm của bệnh ung thư. Trong nghiên cứu cho đến nay, các nhà khoa học đã tìm kiếm một trong những điều sau đây:
- Các tế bào khối u tuần hoàn (CTCs) - Điều này đề cập đến các tế bào khối u có thể được tìm thấy trong máu của một số người bị ung thư. Cho đến nay CTCs quan trọng hơn trong các bệnh ung thư khác với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và được sử dụng chủ yếu để xác định tiên lượng của những bệnh ung thư đó. Có một số bằng chứng cho thấy CTC có thể giúp đỡ với ung thư phổi tế bào nhỏ và, trong một nghiên cứu, 85% bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ có CTC. Việc đánh giá các CTC này ở những bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ dường như là tiên đoán về sự sống còn tổng thể.
- ADN không chứa tế bào (ctDNA) - Không giống như toàn bộ các tế bào khối u ít phổ biến hơn trong máu, các mẫu này có thể phát hiện các mảnh tế bào khối u bị vỡ ra khỏi khối u và được đổ vào máu. Điều này có thể xảy ra từ khối u chính hoặc khối u di căn. CTDNA này được tìm thấy trong một nghiên cứu có mặt ở 82% bệnh nhân ung thư có khối u rắn không phải não. Nó được tìm thấy trong các khối u ở tất cả các giai đoạn nhưng có nhiều khả năng được tìm thấy với các giai đoạn ung thư cao hơn.
- RNA khối u trong tiểu cầu - Bạn có thể nghe ít về RNA khối u ở tiểu cầu hơn CTC và ctDNA, nhưng đây là một khu vực thú vị khác dưới tiêu đề sinh thiết lỏng. Tiểu cầu được biết đến với khả năng của họ để lấy RNA từ khối u và có thể đóng một vai trò trong sự lây lan của bệnh ung thư.
Cho đến nay, FDA chỉ chấp thuận cho việc sử dụng CTCs để đo lường tiên lượng (và bây giờ ctDNA để phát hiện đột biến EGFR) nhưng việc sử dụng CTDNA và RNA khối u trong tiểu cầu có thể sẽ hỗ trợ nhiều hơn trong việc theo dõi ung thư. trên.
Sinh thiết bằng chất lỏng sinh thiết và sinh thiết mô thông thường - Tại sao sự phấn khích và nó có thể trông như thế nào?
Bạn có thể tự hỏi tại sao có quá nhiều hứng thú trong không khí qua khả năng sau một số bệnh ung thư với sinh thiết lỏng.
Chúng tôi sẽ liệt kê ra một số lợi thế và bất lợi có thể xảy ra dưới đây, nhưng trước tiên hãy so sánh một ví dụ về cách ung thư phổi có thể được theo dõi và điều trị có và không có sử dụng các sinh thiết này.
Làm thế nào có thể thay đổi quản lý ung thư phổi lúc chẩn đoán?
Hãy tưởng tượng rằng bạn mới được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi tế bào không nhỏ. Thông thường, chẩn đoán được thực hiện bằng cách sử dụng sinh thiết ung thư phổi thông thường với mô được thực hiện bằng cách:
- Sinh thiết bằng kim
- Siêu âm endobronchial và sinh thiết (một kim tiêm vào một khối u thông qua một ống phế quản trong một nội soi phế quản)
- Một sinh thiết phổi mở (hoặc soi ngực, trong đó một dụng cụ thắp sáng được đưa vào qua các lỗ nhỏ trong ngực, hoặc phẫu thuật ngực, liên quan đến một vết rạch qua thành ngực để truy cập vào phổi)
Những kỹ thuật sinh thiết hiện nay đều có nguy cơ nhiễm trùng, chảy máu, sự sụp đổ của phổi (tràn khí màng phổi), và tất nhiên là đau.
Một khi mô thu được, nó được gửi cho các nhà bệnh lý học để xem xét dưới kính hiển vi và cũng cho các xét nghiệm đặc biệt tìm kiếm bất thường di truyền cụ thể trong các tế bào khối u. Việc định hình gen (hoặc phân tử) này thường mất vài tuần (thường từ năm đến sáu) trước khi có kết quả. Nếu có bất thường về di truyền (chẳng hạn như đột biến EGFR), có thể bắt đầu điều trị bằng một loại thuốc nhắm mục tiêu, chẳng hạn như thuốc ức chế tyrosine kinase Tarceva (erlotinib.)
Với kỹ thuật sinh thiết lỏng, thay vì làm sinh thiết xâm lấn như sinh thiết bằng kim để lấy mô để tạo gen (đặc biệt là xét nghiệm đột biến gen cho hai đột biến mà xét nghiệm hiện có thể thử), có thể thực hiện rút máu đơn giản - nhiều ít thử nghiệm xâm lấn hơn. Và thay vì chờ đợi hàng tuần cho kết quả, kiểu gen nhanh trong huyết tương có thể cho kết quả trong khoảng ba ngày. Vì vậy, tại thời điểm chẩn đoán, bệnh nhân có đột biến EGFR có thể có đột biến phát hiện không chỉ thông qua một thử nghiệm xâm lấn ít hơn nhiều mà có thể bắt đầu điều trị để giải quyết đột biến đó chỉ trong vài ngày. (Chúng tôi chưa có công nghệ để "tìm" các bất thường về di truyền khác như sắp xếp lại ALK và sắp xếp lại ROS1 .)
Làm thế nào có thể theo dõi sự thay đổi ung thư phổi?
Thậm chí thú vị hơn có lẽ là khả năng sử dụng sinh thiết lỏng để theo dõi những người đang được điều trị bằng thuốc nhắm vào đột biến EGFR.
Tại thời điểm này, một khi ai đó được bắt đầu trên một chất ức chế EGFR như Tarceva, quá trình bệnh của họ được theo dõi bằng cách thực hiện quét CT định kỳ để theo dõi sự phát triển của khối u. Chúng ta biết rằng hầu như mọi khối u sẽ phát triển tính kháng với những loại thuốc này trong thời gian, nhưng khoảng thời gian đó thay đổi đáng kể giữa những người khác nhau. Làm thế nào bạn có thể biết khi nào thời gian đó đã đến? Theo truyền thống, chúng ta biết rằng ở khối u đã phát triển đề kháng khi một lần quét (như chụp CT hoặc chụp PET) cho thấy khối u đã bắt đầu phát triển trở lại. Hầu hết thời gian (trừ khi các triệu chứng cho thấy ung thư trở nên tồi tệ hơn) bệnh nhân biết rằng thuốc của họ đã ngừng hoạt động khi họ nhận được kết quả chụp quét cho thấy khối u đang phát triển trở lại.
Vào thời điểm đó, thuốc được ngừng lại và mọi người lại phải đối mặt với việc làm sinh thiết khác để đánh giá khối u để tìm kiếm những thay đổi khiến nó kháng thuốc. Như đã nói ở trên, sinh thiết phổi thông thường mang theo những rủi ro của một thủ tục xâm lấn hơn, và một lần nữa, phải mất nhiều tuần mà không cần điều trị để biết kết quả và hiểu nơi để đi tiếp theo.
Ngược lại, với một sinh thiết lỏng được thực hiện định kỳ, các bác sĩ sẽ có thể nói sớm hơn nhiều nếu một khối u đã trở nên đề kháng với một loại thuốc. Nó được tìm thấy trong các nghiên cứu rằng những thay đổi này xuất hiện trong ctDNA lâu trước khi những thay đổi liên quan đến sức đề kháng xuất hiện trên một CT scan. Trong thời gian này - giữa khi xét nghiệm máu cho thấy sức đề kháng và nó được tìm thấy trên CT scan - mọi người sẽ sử dụng một loại thuốc không còn hiệu quả và đối phó với tác dụng phụ của một loại thuốc không cần thiết. Nó cũng có nghĩa là một khoảng thời gian dài hơn trước khi họ có thể được chuyển sang một liệu pháp hiệu quả.
Với kết quả sinh thiết lỏng cho thấy kháng thuốc, mẫu khối u (từ sinh thiết lỏng) có thể được đánh giá và sau đó bệnh nhân có thể được thay đổi thành thuốc thế hệ kế tiếp nhắm vào đột biến gen hoặc có thể là một loại liệu pháp khác, chẳng hạn như hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch .
Khối u dị hình và sinh thiết lỏng
Một lợi thế tiềm năng khác mà sinh thiết lỏng có thể có trên sinh thiết ung thư phổi thông thường có liên quan đến dị tật khối u. Chúng ta biết rằng ung thư phổi là không đồng nhất, có nghĩa là các phần khác nhau của khối u (và đặc biệt là các khối u khác nhau như khối u chính và di căn) có thể hơi khác về đặc điểm phân tử của chúng. Ví dụ, một đột biến có mặt trong các tế bào ung thư ở một phần của khối u có thể không có mặt trong các tế bào ở một phần khác của khối u. Để hiểu điều này, thật hữu ích khi nhận ra rằng ung thư liên tục thay đổi, phát triển các đặc điểm và đột biến mới.
Sinh thiết thông thường bị giới hạn ở chỗ nó chỉ lấy mẫu một vùng mô cụ thể. Một sinh thiết lỏng, ngược lại, có thể có nhiều khả năng phản ánh đặc điểm của khối u nói chung. Điều này đã được nhìn thấy trong các nghiên cứu, trong đó một đột biến điều khiển có thể hành động có thể được phát hiện bằng sinh thiết lỏng mà nếu không sẽ bị bỏ qua trên sinh thiết mô.
Ưu điểm của sinh thiết dạng lỏng hơn sinh thiết thông thường
Để thực sự hiểu sự phấn khích, nhưng cũng có thể hạn chế lấy mẫu sinh thiết lỏng, nó có thể giúp liệt kê ra một số lợi thế và bất lợi có thể có của thủ tục.
- Kết quả của sinh thiết lỏng gần với "thời gian thực". Nói cách khác, họ có thể cho phép đánh giá trước về hiệu quả và sức đề kháng của khối u trong khi điều trị. Khi sinh thiết mô được thực hiện, kết quả của hồ sơ phân tử (gen profiling) trên khối u thường đòi hỏi vài tuần (thường là năm-6) trong khi thử nghiệm đột biến gen trên mẫu sinh thiết lỏng chỉ mất khoảng ba ngày. Đây là thời gian trong quá trình điều trị cụ thể có thể được sử dụng hoặc trong đó một loại thuốc nhắm mục tiêu thế hệ tiếp theo có thể được sử dụng nếu khối u được tìm thấy có khả năng kháng thuốc.
- Các thủ tục sinh thiết lỏng chính nó là nhanh hơn so với sinh thiết thông thường.
- Sinh thiết lỏng ít xâm lấn hơn.
- Một số khối u ở những khu vực khó tiếp cận để làm sinh thiết mô thông thường.
- Một số khối u và di căn không phải là mẫu lý tưởng cho việc tạo gen - ví dụ, di căn xương
- Sinh thiết lỏng cho phép gây dị tật khối u. Như đã nói ở trên, hầu hết các khối u đều không đồng nhất. Sinh thiết lỏng có thể cho các mẫu có khả năng biểu hiện khối u hoàn toàn trái ngược với một mẫu sinh thiết thông thường chỉ đại diện cho các tế bào trong phần đặc biệt của khối u đó.
- Có khả năng là kỹ thuật sinh thiết lỏng cuối cùng sẽ rẻ hơn so với sinh thiết thông thường.
- Sinh thiết lỏng có nguy cơ biến chứng thấp hơn so với các kỹ thuật sinh thiết thông thường, chẳng hạn như nguy cơ nhiễm trùng, chảy máu và sụp đổ phổi (tràn khí màng phổi.) Những biến chứng này không chỉ làm giảm chất lượng cuộc sống mà còn có thể dẫn đến trì hoãn điều trị. (và hậu quả của sự chậm trễ có thể có nghĩa là sự tiến triển của khối u.)
- Sinh thiết lỏng ít đau đớn hơn.
- Nếu sinh thiết cần được lặp lại do không đủ mô, thì việc lặp lại quá trình rút máu dễ dàng hơn nhiều so với làm lại sinh thiết thông thường.
- Tiến bộ khoa học ung thư. Bằng cách quan sát kết quả của sinh thiết lỏng được thực hiện thường xuyên hơn theo thời gian, các nhà nghiên cứu có thể tìm hiểu thêm về cách các khối u thay đổi di truyền theo thời gian.
- Sinh thiết chất lỏng có thể nhận các đột biến bị bỏ qua khi lấy mẫu mô.
- Sinh thiết dạng lỏng - nếu phát hiện kháng sớm hơn - có thể giúp điều trị không cần thiết (và bất kỳ tác dụng phụ nào đi kèm với điều trị đó) trong khi tối đa hóa lượng thời gian ai đó đang sử dụng điều trị hiệu quả.
- Sinh thiết lỏng về mặt lý thuyết có thể làm giảm lượng phóng xạ được đưa ra do nhu cầu quét thường xuyên hiện tại để theo dõi tiến độ.
Nhược điểm của sinh thiết lỏng
Tại thời điểm này, có rất nhiều điều cần tìm hiểu về sinh thiết lỏng. Hiện tại, chúng còn hạn chế phát hiện đột biến gen như EGFR (mặc dù có thể nói rằng chúng có thể sớm được sử dụng để phát hiện sự dịch chuyển và những thay đổi khác). các loại ung thư phổi, sự lưu thông của các tế bào ung thư hoặc ung thư DNA chỉ xảy ra trong một tỷ lệ tương đối nhỏ của ung thư phổi và bị ảnh hưởng bởi loại và giai đoạn ung thư. Một kết quả âm tính từ sinh thiết lỏng không có nghĩa là ung thư không có trong cơ thể.
Hiện trạng sinh thiết lỏng cho ung thư phổi
Sinh thiết chất lỏng đang được sử dụng chủ yếu cho nghiên cứu tại Hoa Kỳ, mặc dù một số bác sĩ chuyên khoa ung thư đang sử dụng chúng để phát hiện hoặc theo dõi bệnh nhân bị đột biến EGFR. Điều đó nói rằng, xét nghiệm sinh thiết lỏng - thử nghiệm đầu tiên của loại ung thư phổi - đã được phê duyệt vào ngày 1 tháng 6 năm 2016, để đánh giá đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ.
Ít nhất một trung tâm ung thư lớn hiện đang cung cấp xét nghiệm cùng với kiểu gen huyết tương nhanh cho tất cả bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ hoặc tại thời điểm chẩn đoán hoặc sau khi tái phát / tái phát ung thư phổi .
Ở châu Âu, chúng hiện đang được sử dụng cho những người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ để đánh giá đột biến EGFR và được coi là cần thiết để xác định xem mọi người có phải là ứng cử viên điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase hay không.
Những gì đang giữ chúng tôi trở lại?
Nó có thể gây nhầm lẫn khi học về sinh thiết lỏng, là tại sao kỹ thuật này chưa được thực hiện rộng rãi. Những gì chúng ta chưa biết là sinh thiết lỏng sẽ hoàn thành hai yêu cầu: độ chính xác và độ tin cậy như thế nào. Nó phải được xác định rằng sinh thiết lỏng có thể cung cấp các thông tin tương tự (hoặc tốt hơn) hơn sinh thiết mô và luôn cung cấp thông tin đó.
Tương lai
Thật khó để biết chính xác những gì tiềm năng của sinh thiết lỏng là ở giai đoạn này của nghiên cứu vì chúng quá mới. Cuối cùng, hy vọng rằng kỹ thuật này sẽ hỗ trợ không chỉ trong việc ước tính tiên lượng và theo dõi sức đề kháng mà còn là một công cụ sàng lọc để phát hiện ung thư - mặc dù đó vẫn là một cách tắt. Bằng cách này hay cách khác, nó là một khía cạnh thú vị của nghiên cứu ung thư trong thời đại của y học chính xác.
Nguồn:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Phát hiện DNA khối u tuần hoàn trong các khối u ác tính ở giai đoạn sớm và muộn. Khoa học y học
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Giám sát đáp ứng điều trị và sự tiến hóa theo dòng của các tế bào khối u bằng cách tuần hoàn DNA khối u của các gen EGFR đột biến không đồng nhất trong ung thư phổi. Ung thư phổi . 2016. 94: 68-73.
Giang, T., Ren, S. và C. Chu. Vai trò của phân tích DNA khối u tuần hoàn trong ung thư phổi tế bào không nhỏ. Ung thư phổi . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Sinh thiết lỏng thời gian thực trở thành hiện thực trong điều trị ung thư. Biên niên sử của Y học phiên dịch . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Phát hiện đột biến ở EGFR trong các tế bào ung thư phổi tuần hoàn. Tạp chí Y học New England . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Xác định tương lai của kiểu gen Plasma nhanh chóng để phát hiện đột biến EGFR và KRAS trong ung thư phổi nâng cao. JAMA Oncology . Xuất bản trực tuyến ngày 7 tháng 4 năm 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Tính khả thi của xét nghiệm DNA khối u lưu hành tế bào miễn dịch đối với ung thư phổi. Biomarkers trong y học . 2016. 10 (4): 417-30.