Vào mùa hè năm 2017, các nhà nghiên cứu đã báo cáo về kết quả từ thử nghiệm CANTOS, trong đó điều trị bằng thuốc kháng viêm canakinumab (Illaris, Novartis) làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố tim mạch chính ở những người có nguy cơ cao.
Hầu hết các chuyên gia tin rằng CANTOS sẽ được coi là một thử nghiệm mang tính bước ngoặt, vì nó tạo thành bằng chứng lâm sàng thực sự vững chắc rằng liệu pháp thuốc đặc biệt nhằm giảm viêm có thể cải thiện kết cục tim.
Xác định tình trạng viêm như một mục tiêu mới để điều trị dự phòng chắc chắn là một lý do để lạc quan, và chúng ta có thể mong đợi một lượng lớn nghiên cứu hiện nay được tập trung theo hướng đó. Tuy nhiên, chúng ta cũng nên hoài nghi rằng loại thuốc cụ thể được sử dụng trong thử nghiệm CANTOS — canakinumab - sẽ trở thành một lựa chọn điều trị quan trọng đối với những người có nguy cơ tim mạch cao.
Viêm và xơ vữa động mạch
Nó đã được biết đến trong nhiều thập kỷ rằng viêm đóng một vai trò trong xơ vữa động mạch , và đặc biệt, rằng các tế bào viêm là một tính năng nổi bật của mảng xơ vữa động mạch. Trong những mảng đó, các đại thực bào (một loại tế bào máu trắng) đã hấp thu cholesterol LDL bị oxy hóa, một loạt các chất gây viêm, gây viêm. Nó đã được tin tưởng trong nhiều năm rằng tình trạng viêm này sẽ dẫn đến sự phát triển mảng bám và thậm chí vỡ mảng bám. Sự vỡ của mảng bám có thể gây tử vong. Mảng mảng bám thường là sự kiện cuối cùng gây nên hội chứng mạch vành cấp tính , dẫn đến chứng đau thắt ngực không ổn định hoặc đau tim .
Ngoài ra còn có bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng tình trạng viêm rất quan trọng trong việc xác định kết cục của một người với xơ vữa động mạch. Đặc biệt, nồng độ trong máu cao của hai dấu hiệu viêm - protein phản ứng C (CRP) và interleukin-6 — có liên quan với tăng nguy cơ đau tim và các biến cố tim mạch khác.
Hơn nữa, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loại thuốc statin - loại thuốc làm giảm nồng độ cholesterol, nhưng cũng làm giảm viêm - có hiệu quả trong việc cải thiện kết quả lâm sàng của những người có nguy cơ cao có nồng độ CRP cao, ngay cả khi mức cholesterol của họ không cao. (Nhiều chuyên gia tin rằng đó là vì statin làm nhiều hơn là "đơn thuần" làm giảm cholesterol làm cho chúng có hiệu quả duy nhất trong việc giảm nguy cơ tim mạch. Đọc về những gì làm cho statin "khác biệt" ).
Tuy nhiên, cho đến khi thử nghiệm CANTOS, không có nghiên cứu lâm sàng nào chứng minh rằng giảm viêm mạch máu, mà không làm giảm mức cholesterol, sẽ cải thiện kết cục lâm sàng.
Thử nghiệm CANTOS
Thử nghiệm CANTOS đã lợi dụng một loại thuốc duy nhất nhắm vào một thành phần cụ thể của phản ứng viêm. Canakinumab là một kháng thể đơn dòng ức chế interleukin-1b, một cytokine có vai trò cực kỳ quan trọng trong con đường viêm liên quan đến interleukin-6. Canakinumab đã được phê duyệt trong nhiều năm để điều trị các chứng rối loạn thấp khớp nhất định, nhưng chưa bao giờ được sử dụng để điều trị bệnh tim mạch.
Trong thử nghiệm CANTOS, hơn 10.000 người đã sống sót sau cơn đau tim, và những người có nồng độ CRP trong máu cao, được phân ngẫu nhiên để nhận được tiêm hoặc canakinumab hoặc giả dược.
Sau trung bình 3,7 năm theo dõi, những người được phân ngẫu nhiên để nhận 150 mg tiêm canakinumab (nhưng không phải những người có hoặc 50 mg hoặc 300 mg) có nguy cơ giảm các biến cố tim mạch về mặt thống kê (được đo bằng điểm kết thúc tổng hợp bao gồm đau tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, hoặc tử vong tim mạch). Tỷ lệ tử vong chung không bị ảnh hưởng bởi canakinumab.
Lợi ích đạt được với 150 mg tiêm, trong khi ý nghĩa thống kê, có độ lớn tương đối nhỏ, và tầm quan trọng lâm sàng cận biên. Trong nhóm giả dược, đã có 4,11 sự kiện lâm sàng trên 100 người-năm, so với 3,86 sự kiện trên 100 người-năm ở những người nhận 150 mg canakinumab.
Nói cách khác, giảm nguy cơ tuyệt đối trong dân số nghiên cứu là dưới 1% sau gần bốn năm điều trị. Mặc dù mức lợi ích này không ấn tượng lắm nhưng vẫn có ý nghĩa thống kê. Do đó, kết quả thử nghiệm CANTOS cho thấy rõ ràng, lần đầu tiên, liệu pháp chống viêm có thể cải thiện kết cục tim mạch tổng thể ở những người có nguy cơ cao.
Cần phải nhấn mạnh rằng canakinumab không phải là thuốc chống viêm. Thay vào đó, nó được nhắm vào một khía cạnh đặc biệt và độc đáo của dòng thác. Nó không phải là ở tất cả rõ ràng rằng các loại thuốc ảnh hưởng đến các khía cạnh khác của viêm cũng sẽ có lợi. Trên thực tế, người ta biết rằng các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDS) có vẻ như làm trầm trọng thêm nguy cơ tim mạch. Vì vậy, lợi ích tim mạch rõ ràng được thấy với canakinumab không áp dụng cho các thuốc kháng viêm khác.
Một lưu ý phụ, những người trong thử nghiệm CANTOS nhận canakinumab được quan sát thấy có nguy cơ tử vong do ung thư phổi - điều kiện khác trong đó tình trạng viêm được cho là đóng một vai trò nổi bật. Vì vậy, các thử nghiệm CANTOS cũng đã mở ra một con đường mới cho nghiên cứu về viêm và ung thư.
Sự kiện bất lợi chính được thấy với canakinumab trong thử nghiệm CANTOS là một sự gia tăng nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về tử vong do nhiễm trùng. Vì một phản ứng viêm mạnh mẽ thường là cần thiết trong việc chống lại nhiễm trùng, phát hiện này không phải là một bất ngờ lớn.
Tất cả điều này có nghĩa là gì
Nghi ngờ rằng thử nghiệm CANTOS sẽ dẫn đến việc sử dụng rộng rãi canakinumab để giảm các biến cố tim mạch ở những người có nguy cơ cao. Không chỉ lợi ích lâm sàng thực tế từ canakinumab trông khá biên, mà còn thuốc này là cực kỳ tốn kém. Điều trị hiện tại với canakinumab, ở những người bị bệnh thấp khớp nặng, tốn khoảng 200.000 USD mỗi năm. Mức độ khiêm tốn của lợi ích tim mạch được thấy trong thử nghiệm CANTOS gần như chắc chắn sẽ không biện minh cho việc sử dụng một loại thuốc đắt tiền như vậy.
Vì vậy, rất có thể, ý nghĩa của nghiên cứu CANTOS không phải là nó đã xác định được một liệu pháp dự phòng mới cụ thể cho bệnh tim, mà đúng hơn là nó đã xác định được một mục tiêu mới cho nghiên cứu.
Cho đến bây giờ, giảm nguy cơ tim mạch với thuốc đã được giới hạn khá nhiều để giảm cholesterol (chủ yếu là với statin), và có lẽ ức chế huyết khối (với aspirin ). Nó bây giờ xuất hiện, rõ ràng hơn bao giờ hết, mà ức chế các khía cạnh cụ thể của phản ứng viêm trong mạch máu cũng có thể làm giảm tỷ lệ mắc các thảm họa tim mạch.
Chúng ta có thể mong đợi các công ty dược nhanh chóng tận dụng phương pháp điều trị mới này, và đẩy mạnh sự phát triển của các tác nhân khác có thể làm giảm viêm mạch máu. Nếu nỗ lực này kéo dài bất cứ điều gì giống như những gì nhiều chuyên gia hiện nay dự đoán, thử nghiệm CANTOS thực sự cuối cùng sẽ được coi là một bước đột phá lớn trong điều trị bệnh tim mạch - cho dù việc sử dụng canakinumab có trở nên phổ biến hay không.
Một từ từ
Nó bây giờ xuất hiện hầu như chắc chắn rằng viêm đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của xơ vữa động mạch, và trong kết quả của những người có bệnh mạch máu xơ vữa động mạch. Các thử nghiệm CANTOS đã chứng minh rằng liệu pháp nhắm mục tiêu nhằm vào các khía cạnh cụ thể của phản ứng viêm có thể cải thiện đáng kể kết quả của những người có nguy cơ cao.
Trong khi canakinumab - loại thuốc được sử dụng trong thử nghiệm CANTOS - có thể không bao giờ được sử dụng rộng rãi cho bệnh tim mạch, các nhà nghiên cứu hiện đã thiết lập một con đường mới để điều trị bệnh này. Trong những năm tới, chúng ta có thể nghe nhiều hơn về tình trạng viêm như là nguyên nhân của xơ vữa động mạch, và về các liệu pháp mới nhằm ngăn chặn tình trạng viêm này.
> Nguồn:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Mạng lưới Transatlantic Leducq trên Atherothrombosis. Viêm trong xơ vữa động mạch: Từ sinh lý bệnh để thực hành. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Điều trị chống viêm với Canakinumab cho bệnh xơ vữa động mạch. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. xơ vữa động mạch: Hiện tại sinh bệnh học và các lựa chọn điều trị. Nat Med 2011; 17: 1410.