Vào giữa năm 2017, Merck đã công bố kết quả thuận lợi với thử nghiệm REVEAL của họ, một kết quả quan trọng nghiên cứu với thuốc điều tra của họ, anacetrapib. Anacetrapib được thiết kế để tăng cholesterol HDL ( cholesterol “tốt”). Thông cáo báo chí của Merck nói rằng, khi thêm vào liệu pháp statin , anacetrapib làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim cao .
Thông báo này là một bất ngờ lớn đối với hầu hết các chuyên gia tim mạch.
Tại sao một bất ngờ?
Anacetrapib là chất ức chế protein chuyển hóa cholesterol (CETP), một loại thuốc được thiết kế đặc biệt để làm tăng đáng kể nồng độ cholesterol HDL trong máu. Vì nồng độ cholesterol HDL tăng từ lâu đã làm giảm nguy cơ tim mạch, các chuyên gia từ lâu tin rằng các loại thuốc ức chế CETP sẽ chứng minh là có lợi cho những người có nguy cơ tim mạch cao.
Theo đó, kể từ những năm 1990, nhiều công ty dược phẩm đã chi hàng tỷ đô la để phát triển và thử nghiệm một số chất ức chế CETP. Các chuyên gia tim mạch và các nhà đầu tư cũng gần như nhất trí khi nghĩ rằng ít nhất một vài chất ức chế CETP sẽ trở thành bom tấn.
Nó đã không bật ra theo cách đó. Trong thực tế, trong nhiều năm trước khi thông báo Merck năm 2017, các chất ức chế CETP đã trở thành phổ biến được coi là một trong những “bế tắc” tốn kém nhất trong lịch sử dược phẩm.
Ngay cả với tuyên bố thành công sơ bộ của Merck với anacetrapib, nhiều chuyên gia vẫn hoài nghi rằng các chất ức chế CETP nói chung, hoặc anacetrapib nói riêng, sẽ có tác động tích cực đến cuộc sống của người dân, hoặc lợi nhuận của công ty dược phẩm.
Một lịch sử tóm tắt của các chất ức chế CETP
Ức chế enzyme CETP đã trở thành một mục tiêu hấp dẫn cho các nhà sản xuất thuốc trong những năm 1990, khi nó được biết rằng động vật gặm nhấm thiếu CETP có mức HDL cao và khả năng chống xơ vữa động mạch .
Ngay sau đó (một khi các nhà nghiên cứu bắt đầu tìm kiếm chúng), một số người cũng được xác định có đột biến trong gen CETP của họ hóa ra có liên quan với mức HDL cao và giảm đáng kể nguy cơ bệnh động mạch vành (CAD) .
Ý nghĩa là rõ ràng: Đơn giản chỉ cần thiết kế các loại thuốc ức chế CETP, và bạn sẽ nâng cao mức HDL và do đó làm giảm bệnh tim mạch. Với nỗ lực rất lớn và với chi phí rất lớn, một số công ty dược đã phát động các chương trình lớn để thực hiện điều đó. Và vào giữa những năm 2000, thử nghiệm lâm sàng với một số chất ức chế CETP đầy hứa hẹn đã được bắt đầu, để phô trương lớn và đếm nhiệt tình của gà trước khi nở.
Vì vậy, sự ngạc nhiên là thực tế khi, trong hơn một thập kỷ, kết quả thử nghiệm lâm sàng với các chất ức chế CETP là (nói ít nhất) đáng thất vọng.
Thuốc đầu tiên thất bại là torcetrapib (Pfizer), vào năm 2006. Trong thử nghiệm ILLUMINATE, những người thuộc nhóm có nguy cơ cao được chọn ngẫu nhiên để nhận hoặc torcetrapib hoặc giả dược (cùng với statin). Chất ức chế CETP dường như làm những gì mọi người muốn: những người nhận được torcetrapib có mức tăng HDL 72%, và giảm 24% cholesterol LDL - do đó giảm đáng kể các biến cố tim mạch.
Tuy nhiên, ngược lại đã xảy ra. Vào cuối cuộc nghiên cứu, những người được phân ngẫu nhiên vào torcetrapib thực sự đã tăng 25% các biến cố tim mạch và tăng 58% tử vong. Pfizer nhanh chóng bỏ rơi torcetrapib.
Các chuyên gia bày tỏ sự ngạc nhiên, choáng váng ngạc nhiên trước kết quả tiêu cực này. Sự bất ngờ đã từ chức trong những năm sau, vì các chất ức chế CETP khác đang được phát triển cũng không cải thiện được kết quả, mặc dù sản xuất tăng HDL cholesterol rất lớn.
Vào năm 2012, Hoffman-La Roche ngừng phát triển chất ức chế CETP, dalcetrapib, khi một phân tích tạm thời về thử nghiệm lâm sàng lớn của họ cho thấy không có lợi ích lâm sàng.
Và vào năm 2015, Eli Lilly đã ngừng phát triển evacetrapib của họ, vì lý do tương tự.
Đến năm 2015, hầu như tất cả mọi người tin rằng theo đuổi các chất ức chế CETP đã trở thành một con hẻm mù. Thật vậy, Merck đã cân nhắc ngừng thử nghiệm REVEAL của họ với anacetrapib tại thời điểm đó, nhưng cuối cùng đã quyết định tiếp tục.
Vào thời điểm Merck đưa ra thông báo tháng 6 năm 2017, đó là sự thành công rõ ràng của một chất ức chế CETP, chứ không phải sự thất bại của nó, điều đó hóa ra lại là sự ngạc nhiên.
Dù bằng cách nào, không ai thực sự nên ngạc nhiên
Nếu chúng ta xem xét kỹ những gì được biết về lipoprotein HDL và CETP, kết quả “đáng ngạc nhiên” được thấy với các chất ức chế CETP khác nhau sẽ không quá ngạc nhiên.
Nó chỉ ra rằng các hành động của enzyme CETP là rất phức tạp, và nó có tác dụng khác nhau không chỉ về cholesterol HDL, mà còn cholesterol LDL, và trên các khía cạnh khác của quá trình chuyển hóa lipid. Do sự phức tạp này, nó thực sự không thể được dự đoán trước những gì có hiệu lực giảm enzyme CETP sẽ có kết quả lâm sàng. Các tài liệu nghiên cứu thực sự cung cấp nhiều bằng chứng cho thấy sự ức chế CETP có thể làm mọi thứ tồi tệ hơn trong một số trường hợp nhất định.
Ví dụ, một số người bị giảm di truyền trong hoạt động của CETP có mức HDL cao và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch, hóa ra những người có giảm di truyền khác trong CETP có mức HDL cao nhưng tăng nguy cơ mắc bệnh tim. Dường như enzyme CETP đôi khi có thể thúc đẩy, và đôi khi bảo vệ khỏi, xơ vữa động mạch tăng tốc, tùy thuộc vào cấu trúc di truyền của một người, trên trạng thái trao đổi chất của chúng, và có lẽ trên các yếu tố khác.
Để minh họa cho điểm này, các nhà nghiên cứu dường như đã xác định được một tập hợp con người từ thử nghiệm ILLUMINATE có một cấu trúc di truyền nhất định, trong đó torcetrapib làm giảm nguy cơ tim mạch (mặc dù thực tế là loại thuốc này làm xấu đi kết quả trong tổng thể dân số). Có lẽ việc sử dụng thành công các chất ức chế CETP sẽ yêu cầu lựa chọn cẩn thận bệnh nhân, sử dụng lược đồ di truyền và / hoặc trao đổi chất.
Vấn đề là, sự thành công hay thất bại của ức chế CETP là phức tạp và đa yếu tố, và bất cứ ai tuyên bố là “ngạc nhiên” bởi kết cục lâm sàng với bất kỳ loại thuốc nào có thể không hiểu vấn đề này phức tạp như thế nào.
Anacetrapib sẽ trở thành một thỏa thuận lớn?
Trong thử nghiệm REVEAL, hơn 30.000 người bị bệnh mạch máu xơ vữa động mạch được chọn ngẫu nhiên để nhận hoặc là anacetrapib cộng với atorvastatin liều cao hoặc atoravstatin đơn thuần. Sau bốn năm, giảm 9% nguy cơ tim mạch ở những người dùng anacetrapib. Kết quả đo được trong nghiên cứu REVEAL là một hỗn hợp tử vong do CAD, đau tim , và một yêu cầu cho mạch máu động mạch vành (có nghĩa là, phẫu thuật bắc cầu và / hoặc stent ). Tuy nhiên, không có giảm tỷ lệ tử vong chung.
Trong một thông cáo báo chí, Merck chỉ ra rằng họ sẽ "xem xét liệu có nên nộp" cho sự chấp thuận thuốc với FDA hay không. Sự thận trọng rõ ràng này là không bình thường đối với một thông cáo báo chí của một công ty dược công bố một thử nghiệm lâm sàng thành công. Nó có thể là một sự thừa nhận ngầm rằng độ lớn của lợi ích từ anacetrapib xuất hiện hơi biên, ít nhất là khi so sánh với những rủi ro chưa biết từ điều trị lâu dài với thuốc này.
Anacetrapib được lưu trữ trong thời gian dài trong các tế bào chất béo, và do đó vẫn còn trong cơ thể trong một thời gian dài. Điều này có thể trở thành một mối lo ngại lớn nếu, nói, độc tính hiếm nhưng nghiêm trọng cuối cùng đã được phát hiện. Yếu tố này là yếu tố mà công ty sẽ phải “cân nhắc” khi quyết định có nên tiến lên hay không.
Vì vậy, có vẻ nghi ngờ rằng Merck mong đợi những điều lớn từ loại thuốc này, và dường như không chắc rằng anacetrapib cuối cùng sẽ trở thành chất ức chế CETP bom tấn mà mọi người từng mong đợi.
Ngay bây giờ có vẻ như anacetrapib có thể trở thành, nếu có, một tác nhân thích hợp trong việc quản lý nguy cơ tim mạch.
Một từ từ
Thông báo của Merck về kết quả thành công trong lâm sàng của họ với chất ức chế CETP anacetrapib, trong khi khuyến khích, nên được xem xét cẩn thận vào thời điểm này.
Với lịch sử đáng thất vọng của các chất ức chế CETP khác, một số đặc thù của loại thuốc đặc biệt này, và thực tế là bản thân Merck dường như chưa quyết định về thuốc, chúng ta không nên quá phấn khích vào thời điểm này về anacetrapib như một cách mới quan trọng để giảm nguy cơ tim mạch .
> Nguồn:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP ức chế: Thất bại trong quá khứ và tương lai. Y học lâm sàng Insights: Tim mạch 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Nhóm hợp tác HPS3-TIMI55-REVEAL. Ảnh hưởng của Anacetrapib ở bệnh nhân có bệnh mạch máu xơ vữa động mạch (REVEAL). N Engl J Med 2017, doi: 10.1056 / HEJMoa170664.