Chất ức chế JAK có được phân loại là thuốc sinh học không?
Chất ức chế JAK (Janus kinase) là một loại thuốc được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp . Chất ức chế JAK đầu tiên, Xeljanz (tofacitinib citrate) , đã được FDA chấp thuận vào ngày 6 tháng 11 năm 2012. Những người khác đang trong quá trình phát triển. Sự tiến hóa của chất ức chế JAK như một điều trị viêm khớp dạng thấp xuất phát từ những tiến bộ về miễn dịch học và sinh học phân tử dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc sinh học .
Hãy cùng khám phá vai trò của các chất ức chế JAK trong hệ thống miễn dịch và trong việc điều trị viêm khớp dạng thấp.
Giải thích về Cytokines
Hầu hết những người bị viêm khớp dạng thấp (và các bệnh viêm khác) có lẽ không quen với thuật ngữ y học, cytokine , trước khi loại thuốc sinh học đầu tiên, Enbrel (etanercept) , được phê duyệt vào năm 1998. Để hiểu cách thức hoạt động của các loại thuốc sinh học, bệnh nhân bị tai nạn tất nhiên trong miễn dịch học.
Bệnh nhân biết rằng cytokine là các protein được sản xuất bởi các tế bào và chúng tham gia vào việc điều hòa các phản ứng viêm . Cytokine tương tác với các tế bào hệ thống miễn dịch để điều chỉnh phản ứng của cơ thể đối với bệnh tật và nhiễm trùng — và để hòa giải các quá trình tế bào bình thường trong cơ thể. Cytokine cũng tham gia vào các phản ứng tự miễn dịch bất thường. Có nhiều loại cytokine khác nhau.
Thuốc sinh học đã được tạo ra để can thiệp vào chức năng cytokine (ví dụ, để ức chế hoặc ngăn chặn TNF (yếu tố hoại tử khối u) và một số interleukin (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), để ức chế tín hiệu thứ hai cần thiết cho hoạt hóa tế bào T, và làm suy yếu tế bào B.
Trong khi các loại thuốc sinh học khác nhau có các mục tiêu khác nhau trong hệ thống miễn dịch, thì mục đích là giống nhau - để làm giảm các phân tử tiền viêm, do đó kiểm soát bệnh thấp khớp .
Các loại thuốc phân tử nhỏ cho viêm khớp dạng thấp
Chất ức chế JAK không được phân loại là thuốc sinh học. Thay vào đó, nó được phân loại như là một phân tử DMARD nhỏ (thuốc chống thấp khớp biến đổi bệnh).
Mục tiêu của một chất ức chế JAK là con đường JAK là một con đường báo hiệu nằm bên trong các tế bào có vai trò nổi bật trong quá trình viêm kết hợp với viêm khớp dạng thấp. Cụ thể, JAK (Janus kinases) là các enzym nội bào (tức là protein tystin tyinine kinase) truyền tín hiệu từ nhiều thụ thể cytokine đến nhân tế bào.
Có hơn 500 kinaza trong “kinome” của con người và chúng được chia thành tám gia đình. Các JAK nằm trong nhóm tyrosine protein kinase — một gia đình có 90 thành viên. Gia đình Janus kinase (JAK) bao gồm TYK2, JAK1, JAK2 và JAK3.
Một khi các nhà nghiên cứu nhận ra vai trò quan trọng của JAK trong tín hiệu cytokine, chúng trở thành trọng tâm của các nghiên cứu lâm sàng. Tofacitinib là chất ức chế JAK đầu tiên được thử nghiệm lâm sàng và được chấp thuận cho viêm khớp dạng thấp. Tofacitinib, được sản xuất bởi Pfizer, Inc., ức chế JAK3 và JAK1 và JAK2 ở mức độ thấp hơn. Tofacitinib không ảnh hưởng đáng kể đến TYK2.
Tofacitinib - Chất ức chế JAK đầu tiên được chấp thuận cho viêm khớp dạng thấp
Tofacitinib (tên thương hiệu Xeljanz) đã được phê duyệt như một phương pháp điều trị cho người lớn có mức độ vừa phải - viêm khớp dạng thấp hoạt động nghiêm trọng, người có phản ứng không đủ hoặc không dung nạp với methotrexate .
Xeljanz là một loại thuốc uống, có sẵn như là một viên thuốc 5 mg được thực hiện hai lần mỗi ngày. Nó có thể được thực hiện có hoặc không có thức ăn. Ngoài ra còn có liều 11 mg mỗi ngày một lần, được gọi là Xeljanz-XR (bản phát hành mở rộng). Xeljanz có thể được dùng một mình (ví dụ, được sử dụng đơn trị liệu), hoặc nó có thể được kết hợp với methotrexate hoặc một số DMARD không sinh học khác. Xeljanz không nên được sử dụng với các loại thuốc sinh học.
An toàn của thuốc ức chế JAK
Vì sự an toàn được đánh giá liên quan đến Xeljanz (tofacitinib), các nhà nghiên cứu kết luận rằng nó có thể so sánh với các loại thuốc sinh học. Có sự gia tăng nguy cơ nhiễm trùng, bất thường tiềm năng với xét nghiệm chức năng gan , và tiềm năng giảm bạch cầu (mức bạch cầu trung tính thấp, một loại tế bào máu trắng), tăng lipid máu (mỡ cao hoặc chất béo trong máu), và tăng creatinin huyết thanh với sử dụng tofacitinib.
Một cảnh báo hộp đen được yêu cầu như một phần của sự chấp thuận và ghi nhãn của tofacitinib để cảnh báo về những tác dụng phụ nghiêm trọng này.
Baricitinib
Baricitinib là chất ức chế JAK thứ hai để nộp NDA (Đơn thuốc mới) cho FDA vào tháng 1 năm 2016. FDA đã mở rộng thời gian xem xét cho Baricitinib để cho phép thời gian xem xét dữ liệu bổ sung được cung cấp bởi nhà sản xuất thuốc, Lily và Incyte. Các dữ liệu bổ sung được cung cấp để đáp ứng với một yêu cầu thông tin FDA. Thông tin bổ sung được xem là sửa đổi chính đối với NDA gốc và thêm 3 tháng vào giai đoạn xem xét.
Vào tháng 12 năm 2016, Ủy ban Dược phẩm châu Âu của Cơ quan sử dụng cho con người (CHMP) đã đề nghị cấp giấy phép tiếp thị tại Liên minh châu Âu (EU) cho Olumiant (baricitinib). Baricitinib được khuyến cáo dùng để điều trị cho người lớn bị viêm khớp dạng thấp hoạt động vừa phải đến nặng chưa đáp ứng đầy đủ, hoặc những người không thể chịu đựng được một hoặc nhiều bệnh ‑ thay đổi thuốc chống thấp khớp (DMARD).
Baricitinib là chất ức chế JAK1 / 2 uống mỗi ngày chỉ định điều trị viêm khớp dạng thấp vừa đến nặng. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về đau, mệt mỏi, chức năng thể chất và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe vật lý ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó và ở những người thất bại các loại thuốc khác.
Một từ từ
Để nhắc lại, các chất ức chế JAK được phân loại là DMARD phân tử nhỏ, không phải là thuốc sinh học. Sự khác biệt chính là các chất ức chế JAK hoạt động nội bào (bên trong tế bào) và các loại thuốc sinh học có các mục tiêu ngoại bào (ví dụ, các thụ thể trên bề mặt tế bào). Ngoài ra, chất ức chế JAK là thuốc uống, trong khi các chất sinh học được tiêm hoặc tiêm truyền.
Vì những người bị viêm khớp dạng thấp không phải tất cả đều có phản ứng tương tự với điều trị, điều quan trọng là phải phát triển và đưa ra các lựa chọn điều trị mới. Ngoài tofacitinib và baricitinib đã được thảo luận ở trên, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đang được tiến hành bằng cách sử dụng filgotinib và ABT-494 - cả hai chất ức chế JAK1.
> Nguồn:
> Furst, Daniel E., MD. Tổng quan về các tác nhân sinh học và các chất ức chế Kinase trong các bệnh thấp khớp. UpToDate. Cập nhật ngày 2 tháng 2 năm 2017.
> McInnes, Iain B., Tiến sĩ. Mạng Cytokine trong bệnh thấp khớp: Những gợi ý cho điều trị. UpToDate. Cập nhật ngày 5 tháng 11 năm 2015.
> Nakayamada, S. et al. Tiến bộ gần đây trong chất ức chế JAK để điều trị viêm khớp dạng thấp. BioDrugs. Tháng 10 năm 2016.
> O'Shea, John J. et al. Các chất ức chế Janus Kinase trong các bệnh tự miễn. Biên niên sử của bệnh thấp khớp. Tháng 4 năm 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA trì hoãn quyết định về thuốc điều trị viêm khớp của Lilly và Incyte. BiopharmaDIVE. Ngày 17 tháng 1 năm 2017.