Đối mặt với những trở ngại trong việc phát triển vắc-xin HIV truyền thống , các nhà khoa học đã tập trung hơn trong những năm gần đây để xác định các cơ chế miễn dịch tự nhiên có thể giúp cơ thể chiến đấu, hoặc thậm chí ngăn ngừa nhiễm HIV.
Bằng chứng cho phương pháp này là mạnh mẽ. Chúng tôi đã biết, ví dụ, có một tập hợp con của các cá nhân được gọi là các bộ điều khiển ưu tú, những người có khả năng kiểm soát HIV mà không cần sử dụng ma túy.
Khi nhìn kỹ những cá nhân này, các nhà nghiên cứu đã có thể cô lập một số yếu tố liên quan đến sự bảo vệ tự nhiên này.
Đứng đầu trong số này là một loại protein miễn dịch được gọi là kháng thể trung hòa rộng rãi (bNAbs) , thường được thấy trong các bộ điều khiển ưu tú và không giống như các kháng thể "điển hình", có thể trung hòa một loạt các chủng HIV .
Vào tháng 11 năm 2016, các nhà khoa học thuộc Viện Y tế Quốc gia đã công bố phát hiện một bNAb mới, được gọi là N6, có thể trung hòa 98% tất cả các chủng HIV trong các xét nghiệm tiền lâm sàng. Tác nhân miễn dịch mới này, được phân lập từ một bộ điều khiển ưu tú HIV, được cho là hiệu quả hơn gấp 10 lần trong việc tiêu diệt HIV so với bất kỳ một bNAb nào khác.
Hiểu các kháng thể trung hòa rộng rãi
Kháng thể là các protein hình chữ Y được sản xuất bởi hệ thống miễn dịch để giúp chống lại các mầm bệnh gây bệnh như vi khuẩn hoặc vi-rút.
Nói chung, hầu hết đều được lập trình để chống lại một loại mầm bệnh và một mầm bệnh - một tình huống có vấn đề khi HIV liên tục biến đổi và có thể phát hiện bằng cách không thể nhận ra kháng thể phòng thủ.
Ngược lại, các bnabs có thể theo dõi HIV ngay cả khi nó biến đổi và đột biến, xác định virus không phải bởi cấu trúc cấu trúc của nó mà bởi các thụ thể trên bề mặt của virus (gọi là các vị trí gắn kết CD4), ít dễ bị thay đổi hơn.
Trong khi các bnabs thường xuyên nhất liên quan đến kiểm soát ưu tú, thì thực tế, chúng sẽ phát triển ở tất cả những người bị nhiễm HIV, mặc dù với tốc độ chậm hơn nhiều.
Trong nhiều bộ điều khiển ưu tú, sự hiện diện của bNAbs được coi là bẩm sinh, có nghĩa là chúng có mặt tại thời điểm nhiễm trùng. Trong các bộ điều khiển không ưu tú, các bNAbs thường xuất hiện trong vòng 2-3 năm sau khi nhiễm virus ban đầu, do đó virus sẽ tự nhúng vào các tế bào và mô gọi là các hồ chứa tiềm ẩn .
Bây giờ các nhà khoa học tin rằng nếu họ có thể thúc đẩy hệ thống miễn dịch sản xuất bnabs “theo yêu cầu”, họ có thể ngăn ngừa nhiễm trùng hoặc làm chậm quá trình bệnh, không có hoặc không có sự trợ giúp của thuốc.
Lịch sử tự nhiên của các kháng thể trung hòa rộng
Trong khi các nhà khoa học đầu tiên bắt đầu xác định các bnabs hồi đầu những năm 1990, thì chỉ trong năm 2009 một số ứng cử viên có hiệu quả cao đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu vắc-xin. Trong số này có VRC01, một bNAb đã được phân lập từ một người Mỹ gốc Phi và sau đó được chứng minh là trung hòa 90 phần trăm của tất cả các chủng HIV-1.
VRC01 hoạt động bằng cách gắn vào vị trí gắn kết CD4 trên bề mặt của virus, ngăn ngừa HIV xâm nhập vào một tế bào chủ dễ bị tấn công.
Các thử nghiệm động vật sớm điều tra VRC01 cho thấy hứa hẹn, với các động vật linh trưởng được tiêm các kháng thể thể hiện sự kiểm soát virus trong thời gian sáu tháng.
Ngược lại, các thử nghiệm trên người đã phần nào gây thất vọng. Một nghiên cứu năm 2016 từ Nhóm thử nghiệm lâm sàng AIDS cho thấy truyền tĩnh mạch VRC01, trong khi được dung nạp tốt, ít có tác dụng kiểm soát virus ở những người tham gia đã rút thuốc của họ. Nhiều lần tiêm không thể cải thiện những kết quả này.
Việc phát hiện ra kháng thể N6 mới được coi là đáng kể trong số những người xem nó là một người kế thừa tự nhiên cho VRC01, cả về dòng di truyền và tiềm năng của nó.
Và có bằng chứng mạnh mẽ để hỗ trợ những quan điểm này.
Trước N6, hầu hết các ứng cử viên bNAb có thể cực kỳ rộng nhưng hơi mạnh (như trường hợp với VRC01) hoặc cực kỳ mạnh nhưng ít rộng hơn. N6 xuất hiện, ít nhất là trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, có hiệu quả trên cả hai mặt trận, trung hòa 98% của 181 chủng HIV khác nhau (bao gồm 16 trong 20 chủng miễn dịch với bNAB khác của lớp).
Phần lớn hiệu quả của nó có thể là do cấu trúc bất thường của kháng thể, cho phép nó tránh carbohydrate "kẹt giấy" ngăn chặn các bNAbs khác dính vào virus.
N6 có mở cửa ra vào để chữa khỏi HIV không?
Nếu N6 có thể đạt được kết quả tương tự trong các thử nghiệm trên người, nó sẽ là đại lý đầu tiên để đền bù cho sự đa dạng của HIV, cả ở cấp độ cá nhân và dân cư.
Đó không phải là để nói rằng nó sẽ không đạt được những trở ngại tương tự nhìn thấy các thử nghiệm VRC01 đầu, trong đó tiêm trực tiếp không tái tạo những lợi ích của kiểm soát ưu tú. Tương tự như vậy, có rất ít bằng chứng cho thấy rằng chúng ta có thể kích thích hệ thống miễn dịch sản sinh ra các kháng thể này, ít nhất là với số lượng đủ để được coi là bảo vệ.
Một trong những thách thức lớn nhất đối với các nhà nghiên cứu là thực tế là sự cảm ứng của một bnab đơn lẻ đã chứng minh vô cùng khó khăn. Nói chung, khi các nhà khoa học cố gắng tạo ra một phản ứng, cơ thể sẽ trả lời với một phản ứng mâu thuẫn, một phản ứng có hiệu quả làm giảm hiệu ứng. Về cơ bản nó là cách của cơ thể "đặt phanh" trên hệ thống miễn dịch để đảm bảo nó không hoạt động dưới (như xảy ra với các bệnh tự miễn ) hoặc dưới kích hoạt (như xảy ra với các rối loạn ức chế miễn dịch).
Các vấn đề phức tạp hơn nữa là các hồ chứa tiềm ẩn nơi HIV có thể được bảo vệ khỏi bị phát hiện trong nhiều năm và thậm chí nhiều thập kỷ. Vấn đề là: chỉ có virus tuần hoàn đầu tiên mới có thể được trung hòa bởi bnabs; những người ẩn đi trong các hồ chứa di động không thể. Chỉ bằng cách "đá" HIV ra khỏi chỗ ẩn náu mà bnabs có cơ hội tác động đến việc chữa trị vĩnh viễn, khử trùng. Chiến lược đa hướng, phổ biến được biết đến như là "cú đánh", ngày nay được coi là ưu tiên trong các nhóm nghiên cứu HIV hàng đầu.
Tương lai của nghiên cứu bNAb
Cho dù các nhà khoa học có thể vượt qua bất kỳ trở ngại nào chưa được nhìn thấy. Điều chúng ta biết chắc chắn là N6 vượt xa mọi bnabs khác hiện đang được điều tra, cả về mặt rộng và tiềm năng trung hòa.
Do hiệu lực của nó, N6 dường như có lợi thế hơn VRC01 vì nó có thể tiêm dưới da, chứ không phải bằng IV. Hơn nữa, khả năng trung hòa gần như tất cả các chủng HIV có nghĩa là nó có thể sử dụng như một phương tiện để điều trị và ngăn ngừa nhiễm trùng.
Trong khi một trong những nhu cầu tiếp cận nghiên cứu với một lưu ý thận trọng, trên giấy tất cả có vẻ khá hứa hẹn. Giai đoạn tiếp theo sẽ mở rộng đến các thử nghiệm trên động vật trong cơ thể , có khả năng sẽ bắt đầu vào đầu năm 2017.
Trong khi đó, hai thử nghiệm giai đoạn II sẽ bắt đầu vào năm 2017, khám phá việc sử dụng VRC01 như một hình thức phòng chống HIV (thường được gọi là dự phòng phơi nhiễm HIV, hoặc PrEP ).
Các thử nghiệm trên diện rộng của con người sẽ xác định liệu VRC01 có thể mang lại lợi ích bảo vệ cho những người nhiễm HIV được cung cấp hai truyền tĩnh mạch hay không. Việc đầu tiên sẽ diễn ra tại 24 địa điểm ở Brazil, Peru và Hoa Kỳ, với tuyển sinh 2.700 nam giới và những người chuyển giới có quan hệ tình dục với nam giới . Thứ hai sẽ tuyển 1.500 phụ nữ ở Botswana, Kenya, Malawi, Mozambique, Nam Phi, Tanzania và Zimbabwe.
> Nguồn:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Ảnh hưởng của VRC01 lên động học virus sau khi gián đoạn điều trị phân tích." Hội nghị về Retrovirus và nhiễm trùng cơ hội (CROI); Boston, Massachusetts; Ngày 22-25 tháng 2 năm 2016; Hội thảo 32LB trừu tượng.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Ảnh hưởng của truyền của trung hòa rộng rãi kháng thể VRC01 trên HIV Plasma Rebound." Hội nghị về Retrovirus và nhiễm trùng cơ hội (CROI); Boston, Massachusetts; Ngày 22-25 tháng 2 năm 2016; Hội nghị trừu tượng 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Tuần, D .; et al. "bNAber: cơ sở dữ liệu của các kháng thể trung hòa rộng rãi." Nghiên cứu axit nucleic. Tháng 1 năm 2014; 42 (Vấn đề cơ sở dữ liệu): D1133-1139.
> Mạng thử nghiệm ngăn ngừa HIV (HPTN). "Nghiên cứu HPTN: Danh sách nghiên cứu - HVTN 704 / HPTN 085 và HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Xác định kháng thể của CD4-Binding Site đối với HIV Sự phát triển trung lập gần Pan." Miễn trừ. 15 tháng 11 năm 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.