Một vài tiến bộ ATO bạn nên biết về
Arsenic trioxide - còn được gọi là ATO, hoặc trisenox — là một liệu pháp chống ung thư cho một loại phụ của bệnh bạch cầu myeloid cấp tính được gọi là bệnh bạch cầu cấp tính, hoặc APL . Loại bệnh bạch cầu này cũng được gọi là “tiểu loại M3” của bệnh bạch cầu cấp tính myeloid .
Kết quả sử dụng ATO trong điều trị bệnh nhân mới được chẩn đoán có APL nguy cơ thấp đến trung bình rất thuận lợi.
Những thành công này cũng thúc đẩy nghiên cứu khoa học nghiên cứu tiềm năng sử dụng ATO ở nhiều bệnh ung thư khác ngoài APL, bao gồm ung thư đại tràng không di căn như ung thư ruột kết di căn và u não , glioblastoma multiforme.
ATO thường được kết hợp với axit retinoic all-trans (ATRA), một tác nhân retinoid được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính. Các hợp chất retinoid có thể liên kết các thụ thể trên các tế bào để có các hoạt động quan trọng trong chu kỳ sống của tế bào. Sự kết hợp giữa ATRA và ATO đã được chứng minh là vượt trội hơn ATRA cộng với hóa trị liệu trong điều trị các bệnh nhân có nguy cơ tiêu chuẩn với bệnh bạch cầu cấp tính mới được chẩn đoán (APL).
ATO hoạt động như thế nào?
Cơ chế hoạt động của ATO chưa được hiểu rõ.
Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về tế bào ung thư bạch cầu, ATO gây ra những thay đổi về sự xuất hiện của tế bào cũng như sự phá vỡ DNA - cả hai đều chỉ ra một quá trình được gọi là apoptosis, hoặc chết tế bào được lập trình.
ATO cũng gây ra thiệt hại cho các protein tổng hợp được thực hiện bởi các tế bào promyelocytic, được gọi là Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein tổng hợp là các protein được tạo ra thông qua sự kết hợp của hai hoặc nhiều gen được mã hóa ban đầu cho các protein riêng biệt.
ATO cho APL
ATO được chấp thuận sử dụng trong điều trị một số trường hợp mắc bệnh bạch cầu cấp tính , hoặc APL, như sau:
- APL có nguy cơ thấp đến trung bình được chẩn đoán mới, theo đó ATO được sử dụng kết hợp với axit all-transinoic, hoặc ATRA.
- APL tái phát / chịu nhiệt, ở những người có phương pháp điều trị trước đó bao gồm retinoid và hóa trị, với sự hiện diện của những thay đổi di truyền nhất định trong tế bào ung thư - sự dịch chuyển t (15; 17) và / hoặc sự hiện diện của bệnh bạch cầu tiền liệt / acid retinoic gen -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
Số lượng bạch cầu (WBC) của một người tại thời điểm trình bày, hoặc tại thời điểm đánh giá ban đầu và chẩn đoán APL, thường được sử dụng để tạo ra các nhóm nguy cơ APL này, theo đó các loại sau được sử dụng:
- APL có nguy cơ thấp hoặc trung bình = Số lượng WBC ban đầu ≤10.000 / microL;
- APL có nguy cơ cao = Số lượng WBC ban đầu> 10.000 / microL.
Sự an toàn và hiệu quả của ATO ở trẻ em đến 17 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu cho trẻ em dưới 5 tuổi và dữ liệu được giới hạn ở trẻ lớn hơn: trong một phân tích, bảy bệnh nhân dưới 18 tuổi (từ 5 đến 16 tuổi) được điều trị bằng ATO với liều khuyến cáo 0,15 mg / kg / ngày và năm bệnh nhân đạt được phản ứng hoàn toàn.
Tỷ lệ đáp ứng của các phân nhóm AML khác đối với ATO chưa được kiểm tra. Các nghiên cứu với ATO đang diễn ra, và trong tương lai, có thể có nhiều ứng dụng bổ sung cho tác nhân này trong điều trị ung thư.
ATO + ATRA là liệu pháp cảm ứng
Việc điều trị APL khác với điều trị của các loại AML khác. Bước đầu tiên của điều trị, được gọi là cảm ứng, nhằm mục đích mang lại thuyên giảm và liên quan đến việc buộc các tế bào bất thường của APL, các tế bào hồng cầu, phát triển thành các tế bào bình thường hơn.
All-trans-retinoic acid, hoặc ATRA, là một loại thuốc không hóa trị thường được sử dụng để kích thích, vì nó buộc các tế bào ung thư ác tính trưởng thành thành bạch cầu trung tính. Nó là một hợp chất có liên quan đến vitamin A. ATRA, một mình, tuy nhiên, nói chung là không đủ để thực hiện công việc gây ra thuyên giảm - đó là, việc thuyên giảm với ATRA, một mình, có xu hướng ngắn ngủi, kéo dài chỉ một vài tháng .
Do đó, ATRA thường được kết hợp với các tác nhân khác để gây thuyên giảm ở những người có APL. ATRA kết hợp với hóa trị liệu dựa trên anthracycline là phương pháp điều trị chuẩn mà có kinh nghiệm lâm sàng rộng lớn nhất và số lượng dữ liệu lớn nhất.
Tuy nhiên, có khá nhiều sự quan tâm, trong việc sử dụng ATO (nếu có) với ATRA, thay cho chemo chuẩn hóa dựa trên anthracycline. Ban đầu, điều này được xem là một lựa chọn cho những người không thể chịu đựng được hóa trị liệu dựa trên anthracycline. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy sự kết hợp ATRA + ATO có thể tạo ra kết quả tốt, nếu không vượt trội hơn, phác đồ chuẩn kết hợp ATRA với hóa trị liệu - ở đúng loại bệnh nhân.
Hầu hết các dữ liệu ATRA + ATO đến từ các nghiên cứu trong đó mọi người có APL có nguy cơ thấp và APL nguy cơ trung gian; có ít thông tin hơn về cách ATRA + ATO có thể so sánh với ATRA + chemo ở những bệnh nhân có APL nguy cơ cao.
Liệu pháp hợp nhất
Cũng như với các loại AML khác, bệnh nhân có APL tiếp tục được điều trị bổ sung, sau khi phác đồ cảm ứng ban đầu của họ đã được hoàn thành, và điều trị sau này được gọi là liệu pháp hợp nhất.
Các phác đồ thuốc cụ thể được sử dụng một phần dựa trên những phương pháp điều trị được cho là liệu pháp cảm ứng. Ví dụ về các liệu pháp hợp nhất theo:
- Anthracycline + ATRA trong một vài chu kỳ (các anthracycline khác nhau có thể được sử dụng trong các chu kỳ khác nhau)
- Anthracycline + cytarabine trong ít nhất 2 chu kỳ
- ATO cho 2 chu kỳ trong khoảng 75 ngày, sau đó ATRA + anthracycline cho 2 chu kỳ
- ATRA cộng với ATO trong một vài chu kỳ
Liệu pháp duy trì
Đối với một số bệnh nhân có APL, việc hợp nhất có thể được theo sau bằng liệu pháp duy trì với ATRA trong ít nhất một năm. Đôi khi liều thấp của các loại thuốc hóa học 6-mercaptopurine (6-MP) và methotrexate được đưa ra là tốt.
ATO cho các trang web dịch bệnh khác — Nghiên cứu sơ bộ
Thành công với ATO trong điều trị APL đã thúc đẩy sự quan tâm khoa học về vai trò tiềm năng cho ATO trong điều trị các bệnh ác tính khác.
Trong nhiều trường hợp, nghiên cứu rất sơ bộ, đôi khi giới hạn ở “các ống nghiệm và nghiên cứu trên động vật”, tuy nhiên, thực tế là ATO đang được khám phá trong nhiều trang web và cài đặt bệnh khác nhau, đáng chú ý.
Một mẫu các hướng nghiên cứu khác nhau sau đây.
Di căn phổi từ ung thư đại tràng
Liệu pháp tế bào T tế bào là một điều trị được sử dụng để giúp hệ thống miễn dịch chống lại bệnh ung thư và các bệnh khác. Tế bào T được thu thập từ bệnh nhân và được trồng trong phòng thí nghiệm để tối đa hóa tỷ lệ phản ứng của hệ thống miễn dịch thành công, sau đó đưa trở lại bệnh nhân để chống ung thư.
Trong một nghiên cứu trên động vật của Wang và các đồng nghiệp được công bố trên Oncotarget , ATO kết hợp với các tế bào T độc tế bào có tác dụng hiệp đồng và thời gian tồn tại kéo dài trong mô hình di căn phổi của ung thư đại tràng. Wang và các nhà nghiên cứu lưu ý rằng những thành công với liệu pháp tế bào T thông thường được quy cho việc giảm các tế bào T điều hòa và rằng ATO có thể có tác dụng tích cực bằng cách làm suy yếu các tế bào này.
Di căn phổi từ ung thư gan
Với sự thành công của ATO ở APL, các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu ATO có thể có tác dụng tương tự trong ung thư gan hay không. Theo một báo cáo của Lu và các đồng nghiệp, các truyền của ATO đã được chứng minh là ức chế sự phát triển khối u trong ung thư gan.
Ngoài ra, ATO được báo cáo là một loại thuốc hiệu quả trong điều trị di căn phổi từ ung thư gan với đau ung thư liên quan. Lu và các đồng nghiệp đã lưu ý rằng các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ATO có thể ức chế sự xâm nhập và di căn của các tế bào ung thư gan bằng cách ức chế một protein gọi là RhoC và RhoC và “phân tử anh em họ”, ezrin, có thể tham gia vào chức năng chống khối u của ATO .
Do đó, họ nhắm đến việc nghiên cứu cơ chế ức chế tế bào ung thư gan di căn bằng ATO. Họ sử dụng các mẫu biểu hiện của ezrin trước và sau khi điều trị ATO làm cửa sổ quan sát của họ, và họ thấy rằng điều trị ATO có thể giảm đáng kể sự biểu hiện của ezrin trong ung thư gan.
U nguyên bào xốp đa dạng
Glioblastoma multiforme, hoặc GBM, là một khối u não phát triển nhanh, tích cực. Đây là loại ung thư đã lấy đi cuộc sống của Ted Kennedy và cái mà Thượng nghị sĩ John McCain được chẩn đoán trong năm 2017.
Arsenic trioxide đã được báo cáo để ức chế nhưng không phục hồi sự tăng trưởng của một loạt các khối u rắn bao gồm GBM ở liều an toàn về mặt lâm sàng (1–2 μM). Yoshimura và các đồng nghiệp đã lưu ý rằng nồng độ trioxide asen thấp (2 μM) có thể gây ra sự khác biệt của tế bào GBM và cũng có thể nâng cao hiệu quả của các liệu pháp chống ung thư khác khi sử dụng kết hợp trong nghiên cứu chuột của họ. cho các liệu pháp GBM trong tương lai.
Osteosarcoma
Osteosarcoma là một bệnh ung thư xương phổ biến, và tỷ lệ chữa bệnh đã không di chuyển nhiều trong 25-30 năm qua.
Một quá trình gọi là autophagy đề cập đến các lysosome của tế bào của bạn làm suy giảm và loại bỏ các uẩn protein và các cơ quan bị tổn thương - về cơ bản, lấy ra khỏi thùng rác, để giữ cho tế bào chất của tế bào sạch sẽ.
Điều chế autophagy đã được coi là một chiến lược điều trị tiềm năng cho osteosarcoma, và các nghiên cứu trước đó chỉ ra rằng ATO thể hiện hoạt động chống ung thư đáng kể.
Wu và các đồng nghiệp gần đây đã chỉ ra rằng ATO làm tăng hoạt động autophagy trong các tế bào osteosarcoma thực nghiệm của con người (dòng tế bào MG-63). Điều thú vị là việc ngăn chặn bệnh tự kỷ (sử dụng ma túy hoặc kỹ thuật di truyền) làm giảm sự chết tế bào do ATO gây ra, cho thấy rằng ATO gây tử vong tế bào tự tử trong tế bào MG-63.
Wu và các đồng nghiệp đã kết luận, “Kết hợp với nhau, những dữ liệu này chứng minh rằng ATO gây ra sự chết tế bào osteosarcoma qua việc gây ra quá nhiều autophagy, được trung gian thông qua con đường ROS-TFEB. Nghiên cứu này cung cấp một cơ chế chống khối u mới của điều trị ATO trong osteosarcoma. ”
Một từ từ
Trong ba mươi năm qua, APL đã đi từ một căn bệnh rất nguy hiểm đến một bệnh có thể chữa được. Chiến lược điều trị với ATRA, hóa trị, và, gần đây hơn, ATO, được coi là công cụ trong những tiến bộ này.
Với những tiến bộ này, vẫn còn một số "lãnh thổ bất ổn", tuy nhiên. An toàn lâu dài và hiệu quả của ATO có thể được xem xét ở đây, mặc dù dữ liệu dài hạn với ATO + ATRA báo cáo cho đến nay đã được thuận lợi. Một khu vực bất ổn khác có thể là những phương pháp điều trị duy trì được ưu tiên trong thời đại ATRA / ATO.
> Nguồn:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Kết quả lâu dài của bệnh bạch cầu cấp tính được điều trị bằng axit all-trans-retinoic, arsenic trioxide và gemtuzumab. Máu . 2017, 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Ảnh hưởng của arsenic trioxide đến sự biểu hiện của ezrin trong ung thư biểu mô tế bào gan. Y học (Baltimore). Tháng 9 năm 2017; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên về điều trị locoregional kết hợp với arsenic trioxide để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Ung thư . 2015, 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Lương W, Peng N, et al. Tác dụng chống ung thư của arsenic trioxide kết hợp với các tế bào T độc tế bào trong mô hình di căn phổi của ung thư đại tràng. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109609-109618.