Hệ thống miễn dịch của chúng tôi là những điều tuyệt vời - chúng giữ cho vi khuẩn đường ruột đầy kiểm soát của chúng ta; họ chống lại một loạt các virus xâm nhập, và họ đã tiêu diệt thành công hầu hết các căn bệnh ung thư khi bắt đầu từ lâu trước khi chúng trở thành một vấn đề. Những khám phá quan trọng trong lĩnh vực miễn dịch trong vòng 20 năm qua đã dẫn đến những phát triển mới đáng kể trong các liệu pháp giúp tăng cường chức năng hệ miễn dịch.
Sự tiến hóa của liệu pháp miễn dịch
Trước khi xem xét các lựa chọn điều trị miễn dịch cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt, lưu ý rằng đã có nhiều khởi đầu sai và tuyên bố sớm về chiến thắng dọc theo con đường để điều trị miễn dịch hiệu quả. Ví dụ, FDA đã chấp thuận interleukin 2 cho u ác tính cách đây 20 năm. Mặc dù chỉ có 10% tỷ lệ đáp ứng và tác dụng độc hại nghiêm trọng, interleukin 2 đã cho một tia hy vọng vào thời điểm di căn u ác tính hoàn toàn vô vọng và không thể chữa trị. Thuốc là một sự khuyến khích nhỏ nhưng đầy hy vọng về tương lai, hiệu quả hơn, trị liệu.
Bây giờ chúng ta đang nghe về những thay đổi mạnh mẽ trong lĩnh vực điều trị khối u ác tính. Ví dụ, gần đây các phương tiện truyền thông nói với chúng tôi để chuẩn bị cho kết thúc của Tổng thống Jimmy Carter - u ác tính của ông đã lan rộng vào não. Sau đó, một phép lạ rõ ràng - một loại thuốc miễn dịch mới - đã khiến ông không bị ung thư. Tin giả? Không có gì. Liệu pháp miễn dịch hiện đại có thể biến các trường hợp vô vọng thành sự thuyên giảm.
Làm thế nào có tiến bộ cấp tiến đến? Đã có một sự sâu sắc to lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về các hoạt động bên trong của hệ thống miễn dịch. Nói một cách đơn giản, chúng ta biết rằng hệ miễn dịch bao gồm ba thành phần chính:
- Các tế bào điều tiết, được gọi là TRegs, giữ cho hoạt động quá mức của hệ miễn dịch khỏi bị mất kiểm soát.
- Các tế bào Killer-T tấn công các tế bào ung thư và tiêu diệt chúng.
- Các tế bào đuôi gai hoạt động như các tế bào dò, phát hiện và định vị ung thư và sau đó điều khiển hệ thống miễn dịch để nó biết được tế bào nào cần tiêu diệt. Các tế bào đuôi gai, sau khi chúng phát hiện ung thư, hướng dẫn các tế bào sát thủ “về nhà” và tấn công ung thư.
Trả thù cho ung thư tuyến tiền liệt
Ung thư tuyến tiền liệt là một người tham gia tương đối sớm với nhóm miễn dịch khi Provenge được FDA chấp thuận vào năm 2010. FDA chấp thuận dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược chỉ ra rằng Provenge cải thiện tuổi thọ cho đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt cao cấp tăng 22,5%.
Provenge hoạt động bằng một phương pháp cải tiến giúp tăng cường hoạt động của tế bào đuôi gai. Như đã nói ở trên, các tế bào đuôi gai là “các“ máu ”của hệ miễn dịch, có khả năng ngửi và xác định vị trí các tế bào ung thư. Quá trình Provenge dựa vào việc khai thác máu với leukapheresis để loại bỏ các tế bào đuôi gai. Những tế bào này sau đó được xử lý trong phòng thí nghiệm, cho phép chúng nhận ra phosphatase acid prostatic (PAP) - một tính năng phân tử phổ biến nằm trên bề mặt của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Sau khi được kích hoạt, các tế bào đuôi gai được truyền lại vào máu của bệnh nhân, nơi chúng kích thích các tế bào T sát thủ để xác định và tấn công các tế bào ung thư tốt hơn, vì chúng được kích hoạt để xác định tính năng bề mặt PAP và sử dụng nó làm mục tiêu.
Provenge có thể được coi là điều tối thượng trong điều trị ung thư cá nhân bởi vì các tế bào đuôi gai được lọc ra khỏi máu của từng bệnh nhân, tăng cường trong phòng thí nghiệm để tấn công các tế bào ung thư tuyến tiền liệt, và sau đó tái nhiễm trở lại vào cùng một bệnh nhân. Thú vị như công nghệ này nghe có vẻ ngạc nhiên khi biết rằng các bác sĩ và bệnh nhân chỉ từ từ ấm lên với ý tưởng sử dụng Provenge. Thái độ thờ ơ đối với việc áp dụng Provenge là bất ngờ khi Provenge xuất hiện lần đầu trên thị trường, với sự phổ biến của nhiều liệu pháp thay thế miễn dịch tăng cường như Graviola, nấm shiitake, pau de arco, và trà Essiac.
Tại sao nên có bất kỳ do dự nào để sử dụng FDA chấp thuận loại liệu pháp miễn dịch?
Phê bình
Các nhà phê bình chỉ ra rằng Provenge đắt tiền và người nhận trung bình chỉ sống thêm ba hoặc bốn tháng. Tuy nhiên, trong thế giới thực của liệu pháp ung thư (không phải là thế giới của các thử nghiệm lâm sàng), đây là một giả định sai lầm. Nam giới tham gia thử nghiệm lâm sàng không đại diện cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt điển hình nhận được các liệu pháp được FDA chấp thuận. Nói chung, đàn ông trải qua thử nghiệm lâm sàng có bệnh cao cấp hơn nhiều. Điều này là do bệnh nhân chậm trễ vào một thử nghiệm lâm sàng cho đến sau khi các phương pháp điều trị chuẩn thất bại.
Vì vậy, sự tồn tại của đàn ông trong một thử nghiệm lâm sàng có xu hướng tương đối ngắn, bất kể loại điều trị được dùng. Tuy nhiên, bất kỳ loại thuốc được chứng minh để kéo dài sự sống còn trong những trường hợp bất lợi này phải là hậu quả. Đó là lý do tại sao các loại thuốc cho thấy kéo dài sự sống còn nhận được sự chấp thuận của FDA. Vấn đề là thuốc sẽ cho kết quả tốt hơn khi được sử dụng để điều trị đàn ông ở giai đoạn sớm hơn.
Điều trị tại các giai đoạn khác nhau
Tiền đề rằng Provenge có tác động lớn hơn khi nó được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở giai đoạn trước đã được điều tra thông qua việc phân tích lại dữ liệu ban đầu dẫn đến sự chấp thuận ban đầu của Provenge bởi FDA. Việc phân tích lại cho thấy rằng những người đàn ông mắc bệnh giai đoạn đầu đã thực sự có mức độ sống lâu hơn rất nhiều. Trong thực tế, số lượng kéo dài sự sống còn dần dần lớn hơn khi Provenge được bắt đầu sớm hơn.
Trong phân tích này, bốn nhóm đàn ông, được phân loại theo các mức PSA khác nhau khi bắt đầu điều trị Provenge, được đánh giá: nam giới có PSA dưới 22, nam giới có PSA từ 22 đến 50, nam giới có PSA từ 50 đến 134 và nam giới với PSA lớn hơn 134.
Bảng dưới đây tóm tắt sự sống còn của những người đàn ông đối xử với Provenge, so với những người đàn ông được điều trị bằng giả dược, được chia nhỏ theo cấp độ PSA khi bắt đầu Provenge. Sự khác biệt về tỷ lệ sống sót (tính theo tháng) giữa Provenge và giả dược được liệt kê cuối cùng.
Cấp PSA | ≤22 | 22–50 | 50–134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Số bệnh nhân | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41,3 | 27,1 | 20,4 | 18,4 |
Pla cebo | 28,3 | 20,1 | 15,0 | 15,6 |
Sự khác biệt sinh tồn | 13,0 | 7,1 | 5,4 | 2,8 |
Như bảng minh họa, một lợi thế tồn tại tồn tại cho tất cả các nhóm được điều trị Provenge so với những người đàn ông được điều trị bằng giả dược. Tuy nhiên, số lượng cải thiện sinh tồn là lớn nhất ở nam giới bắt đầu Provenge khi PSA thấp nhất. Những người đàn ông đã bắt đầu Provenge khi PSA của họ dưới 22 tuổi sống lâu hơn 13 tháng so với nam giới ở giai đoạn tương tự, những người được điều trị bằng giả dược. Đàn ông ở giai đoạn rất tiên tiến, với mức PSA trên 134, chỉ sống lâu hơn vài tháng so với những người dùng giả dược.
Ứng dụng
Naysayers đặt câu hỏi về hiệu quả của Provenge vì một lý do khác. Hầu hết các loại liệu pháp tuyến tiền liệt hiệu quả, chẳng hạn như liệu pháp hormon và hóa trị, gây ra sự suy giảm nồng độ PSA. Nhưng với Provenge, điều này thường không phải như vậy. Người tự hỏi, do đó, làm thế nào có thể Provenge kéo dài sự sống còn?
Họ quên rằng hiệu quả của các liệu pháp ung thư tuyến tiền liệt tiêu chuẩn, chẳng hạn như hóa trị liệu và phong tỏa hormone, chỉ được duy trì bằng cách áp dụng liên tục. Một khi điều trị được ngừng lại, tác dụng chống ung thư chấm dứt và tái phát ung thư.
Hệ thống miễn dịch, mặt khác, một khi được kích hoạt, có tác dụng liên tục dai dẳng. Vì vậy, ngay cả khi Provenge chỉ gây chậm phát triển chậm nhất trong bệnh, vì hiệu quả là liên tục có một hiệu ứng tích lũy trong phần còn lại của cuộc đời của bệnh nhân. Và một người đàn ông còn sống, độ lớn của lợi ích càng lớn.
Theo dõi di căn ung thư
Dựa trên các dữ liệu được trình bày trong bảng trên, một cách hợp lý kết luận rằng Provenge nên được bắt đầu ngay lập tức trong bất kỳ người nào đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt có ý nghĩa lâm sàng . Thật không may, các công ty bảo hiểm chỉ bao gồm điều trị Provenge sau khi nam giới phát triển kháng thể hormone (Lupron) và ung thư di căn. Vì trong hầu hết các trường hợp, tình trạng kháng hoóc môn xảy ra trước di căn, những người bị ung thư tuyến tiền liệt tái phát đang kiểm soát PSA của họ với Lupron nên được theo dõi cho bất kỳ sự gia tăng nào trong PSA. Kháng hóc môn được định nghĩa là sự gia tăng PSA trong khi trên Lupron hoặc bất kỳ loại thuốc giống Lupron nào.
Tại dấu hiệu đầu tiên cho thấy PSA bắt đầu tăng lên, đàn ông nên bắt đầu tìm kiếm di căn mạnh mẽ. Hiện nay, PET scan là cách tốt nhất để tìm di căn trong khi PSA vẫn ở mức tương đối thấp, nói dưới hai. Có rất nhiều loại khác nhau của PET quét để xem xét sử dụng: F18 xương quét, Axumin, C11 acetate, C11 choline, hoặc một Gallium68 PSMA. Nếu những lần quét này không phát hiện được bệnh di căn ban đầu, chúng sẽ được lặp lại ít nhất sáu tháng một lần cho đến khi có bệnh di căn, sau đó nên bắt đầu trả thù.
Một loại miễn dịch khác
Trong 30 năm qua, nhiều nỗ lực khai thác hệ miễn dịch đã thất bại. Chúng tôi bắt đầu biết rằng những thất bại này là do hoạt động quá mức của thành phần điều tiết của hệ miễn dịch. Bất cứ khi nào cơ thể tạo ra bất kỳ hoạt động miễn dịch mới nào, bản thân hoạt động này kích thích tự điều chỉnh để dập tắt phản ứng miễn dịch đang phát triển. Điều này là để ngăn chặn sự phát triển của các bệnh miễn dịch phá hoại như lupus, viêm khớp dạng thấp, hoặc đa xơ cứng.
Bây giờ các nhà nghiên cứu đã học được rằng các tế bào ung thư khai thác thành phần điều tiết này của hệ thống miễn dịch bằng cách sản xuất các hormon ức chế miễn dịch. Những kích thích tố này làm giảm hệ miễn dịch khi ngủ, do đó cho phép các tế bào ung thư sinh sôi nảy nở bằng cách giữ cho các tế bào T sát thủ ở vịnh. Các tế bào điều tiết, các tế bào Treg, có ý nghĩa “bị bắt cóc” và được sử dụng như một lá chắn để làm giảm hoạt động chống ung thư của hệ thống miễn dịch của chúng ta. Điều này không có khả năng của hệ thống miễn dịch để tấn công ung thư không phải do suy yếu miễn dịch; thay vào đó, nó là ức chế miễn dịch từ hoạt động điều tiết gia tăng do các tế bào ung thư khởi xướng. Với sự hiểu biết mới này, các đại lý dược phẩm cụ thể đã được thiết kế để bù đắp cho vấn đề này.
Yervoy là một loại thuốc như vậy, một loại thuốc được FDA chấp thuận cho điều trị u ác tính. Chức năng của Yervoy bằng cách chặn CTLA-4, một “công tắc” có quy định trên bề mặt của các tế bào Treg. Khi công tắc này là “bật”, hoạt động điều tiết được tăng lên và hệ miễn dịch bị ức chế. Khi Yervoy tắt CTLA-4 “tắt”, tác dụng ức chế của tế bào Treg bị ức chế và hiệu ứng lưới được tăng cường hoạt động của hệ miễn dịch.
Nghiên cứu ban đầu đánh giá Yervoy ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt cho thấy hứa hẹn, đặc biệt khi kết hợp với bức xạ (xem bên dưới). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây gợi ý rằng một loại thuốc điều trị chặn khác gọi là Keytruda có thể hoạt động tốt hơn.
Keytruda chặn một công tắc điều tiết khác gọi là PD-1. Nghiên cứu sơ bộ ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cho rằng Keytruda có thể gây ra tác dụng chống ung thư lớn hơn Yervoy, và gây ra ít tác dụng phụ hơn để khởi động. Nếu những phát hiện sơ bộ này với Keytruda được xác nhận, liệu pháp phối hợp với Keytruda cộng Provenge có thể là một cách tốt để tăng cường hơn nữa hoạt động chống ung thư của hệ miễn dịch.
Hiệu ứng Abscopal
Bức xạ, hướng vào khối u di căn được phát hiện bằng cách quét, là một cách khác để kích thích hệ miễn dịch thông qua một quá trình gọi là hiệu ứng Abscopal. Khi một chùm tia bức xạ làm tổn thương các tế bào khối u, các tế bào của hệ thống miễn dịch của chúng ta tiếp cận khối u chết và loại bỏ các mảnh vụn tế bào còn sót lại. Do đó, các tế bào miễn dịch trước tiên xác định các phân tử đặc hiệu khối u trên các tế bào khối u chết và sau đó săn lùng các tế bào ung thư ở các bộ phận khác của cơ thể bằng cách sử dụng những phân tử đặc trưng của khối u đó làm mục tiêu.
Có một số khía cạnh hấp dẫn đối với liệu pháp miễn dịch do bức xạ gây ra:
- Khi được quản lý một cách chọn lọc và khéo léo, về cơ bản không có tác dụng phụ.
- Việc điều trị được bao trả bởi tất cả các hình thức bảo hiểm.
- Bức xạ thường đủ mạnh để loại bỏ khối u đang được nhắm mục tiêu.
- Nó rất dễ dàng để kết hợp bức xạ tại chỗ với Provenge, Keytruda hoặc cả hai.
Một từ từ
Sự hiểu biết của chúng ta về liệu pháp miễn dịch đối với ung thư tuyến tiền liệt đang tiến triển nhanh chóng nhưng vẫn còn trong giai đoạn trứng nước. Mặc dù vậy, nó là thú vị để nhận ra rằng chúng tôi đã có một số công cụ hiệu quả theo ý của chúng tôi. Thách thức trong tương lai là tìm hiểu cách các công cụ mới này có thể được sử dụng tối ưu, một mình hoặc kết hợp với nhau. Giữ một cuộc trò chuyện mở với bác sĩ của bạn về các lựa chọn điều trị miễn dịch để xác định xem chúng có phù hợp với bạn hay không.
> Nguồn:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Liệu pháp miễn dịch tế bào tự thân cho ung thư tuyến tiền liệt di căn chống ung thư di căn." Trong quản lý thuốc ung thư tuyến tiền liệt , trang 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern và cộng sự. "Liệu pháp miễn dịch Sipuleucel-T cho ung thư tuyến tiền liệt kháng ung thư." Tạp chí Y học New England 363, không. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hammers Hans-Joerg, Leisha A. Emens, Janis M. Taube và Suzanne L. Topalian. "Các chất đối kháng của PD-1 và PD-L1 trong điều trị ung thư." Trong các hội thảo về ung thư học , vol. 42, không. 4, trang 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti và Alessandro Sciarra. "Một quan điểm của liệu pháp miễn dịch cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt." Hủy bỏ 8, không. 7 (2016): 64.