Cơ thể bạn có các loại bạch cầu khác nhau. Một loại, tế bào lympho , có hai loại chính: tế bào B và tế bào T. Ở đây, trong bối cảnh điều trị ung thư, chúng tôi chủ yếu quan tâm đến loại thứ hai, tế bào T.
Vì vậy, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên (CAR) là gì? Tóm lại, đó là một liệu pháp tiên tiến cho phép các chương trình di truyền tế bào T của riêng bạn trở nên tốt hơn trong việc nhận biết và tấn công ung thư bên trong.
Đây là một trong nhiều loại liệu pháp miễn dịch được khám phá. Nếu bạn quan tâm đến công nghệ sinh học đằng sau loại liệu pháp này, một giải thích chi tiết hơn về cách hoạt động của liệu pháp tế bào T của tế bào cung cấp quan điểm đó.
Ở đây, tập trung vào các “liệu pháp sống” và các phương pháp điều trị tương tự khác hoạt động thông qua các tế bào T - “các hệ thống miễn dịch” của cơ thể - để chống ung thư bằng cách nhận biết và tấn công các tế bào khối u. Một số phương pháp điều trị ung thư sử dụng tế bào T của cơ thể đã được phê duyệt, và những người khác được mong đợi sẽ theo dõi rất sớm.
Mở đường với phương pháp điều trị miễn dịch
Tinkering với hệ thống miễn dịch của cơ thể của bạn để cố gắng chống lại ung thư không phải là hoàn toàn mới. Trong thực tế, có những ví dụ về các liệu pháp như vậy (tập trung vào đáp ứng tế bào T) đã được FDA chấp thuận: sipuleucel-T, ipilimumab, và blinatumomab, chẳng hạn.
Điều trị | Loại ung thư | Hành động hệ thống miễn dịch |
Sipuleucel-T (Trả thù) | Một số trường hợp ung thư tuyến tiền liệt tiên tiến |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Một số trường hợp ung thư da ác tính ác tính |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Tái phát hoặc tái phát tế bào B tiền thân của bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) ở người lớn và trẻ em |
|
Một trong số họ, sipuleucel-T, có vẻ giống như một liệu pháp tế bào T ở chỗ nó sử dụng các tế bào miễn dịch của bạn được thu thập lần đầu tiên từ dòng máu và sau đó được xử lý trong phòng thí nghiệm; chúng được kích hoạt và được thực hiện để đáp ứng tốt hơn với các tế bào khối u, sau đó truyền lại vào máu như là liệu pháp.
Tuy nhiên, Sipuleucel-T được coi là “vắc-xin tự thân” hay “liệu pháp miễn dịch tế bào tự thân” và không phải là liệu pháp tế bào T của tế bào vì các tế bào miễn dịch đang được huấn luyện để đáp ứng, chứ không phải là điều khiển di truyền để đáp ứng với các tế bào khối u .
Các chất ức chế miễn dịch như ipilimumab (ở trên) hoạt động với các cơ chế khác nhau của hệ thống miễn dịch “áp dụng hệ thống phanh” hoặc “đánh đạp khí” trên hệ thống miễn dịch của cơ thể, để tận dụng hệ thống miễn dịch chống lại ung thư. Ipilimumab chỉ là một ví dụ về một loại thuốc hoạt động theo cách này. Một ví dụ khác của một chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch là pembrolizumab (Keytruda), mà nhắm vào một “công tắc bật-tắt” cho các tế bào T, gọi là PD-1.
Liệu pháp tế bào CAR-T: Đúng “Thuốc sống”
Tuy nhiên, các liệu pháp tế bào CAR-T rõ ràng là thực thể riêng biệt của chúng. T-tế bào được lấy ra khỏi cơ thể của bạn, di truyền lập trình để nhận biết tốt hơn và tiêu diệt các tế bào khối u, và sau đó tái giới thiệu như là liệu pháp sống. Các tế bào có thể được thiết kế và phát triển trong ít nhất là 21 ngày và sau đó chúng được truyền trở lại vào máu.
Liệu pháp T-cell CAR không phải là loại liệu pháp được sử dụng trước khi thử các phương pháp điều trị khác - ít nhất, không phải hiện nay. Những phương pháp điều trị mới hơn thường phát sinh từ thực tế không may, đối với bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn muộn, điều trị ung thư truyền thống, bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị, đôi khi mang lại hiệu quả hạn chế.
Vì vậy, cho đến nay, liệu pháp tế bào CAR-T chỉ có sẵn cho bệnh nhân đã tham gia thử nghiệm lâm sàng, vì các phương pháp điều trị được coi là điều tra ở Mỹ, nhưng điều này có thể sớm thay đổi. Liệu pháp tế bào CAR-T có thể trở thành FDA được chấp thuận và có sẵn bên ngoài các thử nghiệm lâm sàng ngay từ 2017-2018.
Một danh sách ngắn gọn của một số ứng cử viên lớn đang được phát triển về mặt lâm sàng sau đây.
CTL019 (tisagenlecleucel) bởi Novartis
CTL019 là một liệu pháp tế bào T-receptor receptor (CAR) dựa trên tế bào T CD19.
Hãy bắt đầu bằng cách giải nén câu trước: CD19 là một phân tử trên một số tế bào miễn dịch được gọi là tế bào B, và những tế bào này có thể là nguồn gốc của một số loại bệnh bạch cầu và ung thư hạch .
Một liều duy nhất CTL019 đã mang lại sự trì hoãn lâu dài và có thể chữa khỏi (chúng tôi vẫn chưa biết) đến điểm số của bệnh nhân trong các nghiên cứu đã hết các lựa chọn điều trị.
Đây là một loạt các bệnh mà CTL019 đang được xem xét hiện tại:
- CTL019 đã nhận được chỉ định trị liệu đột phá của FDA để điều trị bệnh nhân trưởng thành với u lympho tế bào B khuếch tán / chịu lửa lớn (DLBCL). (Lympho thường được phân loại thành hai nhóm cơ bản: Hodgkin và không Hodgkin. Loại ung thư hạch không Hodgkin phổ biến nhất là DLBCL).
- CTL019 cũng được chấp thuận để điều trị tái phát hoặc trẻ em bị bệnh tái phát hoặc trẻ em bị bệnh ung thư bạch cầu lymphoblastic cấp tính B (ALL).
CTL019 đã nhận được một sự nhất trí (10-0) bỏ phiếu phê duyệt từ Ủy ban Cố vấn Thuốc Oncologic của FDA, có nghĩa là mọi thứ trông đầy hứa hẹn cho sự chấp thuận cuối cùng của nó. Novartis đang nhắm đến CTL019 để được chấp thuận cho điều trị tái phát hoặc B bất kể tế bào B ở bệnh nhân trẻ em và người lớn trẻ. Bệnh bạch cầu là bệnh ung thư thời thơ ấu số một, và ALL là hình thức phổ biến nhất, chịu trách nhiệm cho khoảng 25 phần trăm bệnh ung thư ở trẻ em. Có nhiều loại TẤT CẢ khác nhau, bao gồm cả B-cell ALL và T-cell ALL, và các phân nhóm bên trong có thể mang theo các tiên lượng của chúng.
CTL019 hiện đang được xem xét ưu tiên và phê duyệt kịp thời sẽ làm cho nó trở thành liệu pháp tế bào CAR-T đầu tiên có sẵn. Việc điều trị T-cell CAR sẽ chỉ có sẵn cho số lượng nhỏ trẻ em và thanh niên có bệnh bạch cầu không đáp ứng với dịch vụ chăm sóc tiêu chuẩn. Những bệnh nhân này thường có tiên lượng xấu, nhưng trong thử nghiệm then chốt thử nghiệm điều trị ở gần chục quốc gia, 83% bệnh nhân bị thuyên giảm. Một năm sau, hai phần ba vẫn như vậy.
Bởi vì điều trị phá hủy không chỉ các tế bào B bệnh bạch cầu mà còn là một giống lành mạnh, chống vi trùng, bệnh nhân cần điều trị để bảo vệ chúng không bị nhiễm trùng. Họ nhận được truyền globulin miễn dịch mỗi vài tháng như một biện pháp bảo vệ.
Một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất được gọi là hội chứng giải phóng cytokine, gây ra sốt cao và các triệu chứng giống như cúm trong một số trường hợp có thể nguy hiểm tới mức bệnh nhân kết thúc trong việc chăm sóc đặc biệt. Nỗi lo lớn khác là độc tính thần kinh, có thể dẫn đến sự nhầm lẫn tạm thời hoặc sưng não có khả năng gây tử vong.
Để cố gắng đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, Novartis không có kế hoạch giới thiệu sản phẩm điển hình, với một loại thuốc được đẩy rộng rãi và mạnh mẽ nhất có thể. Thay vào đó, công ty sẽ chỉ định 30 đến 35 trung tâm y tế để điều trị. Nhiều người trong số họ đã tham gia vào thử nghiệm lâm sàng, và tất cả đều được đào tạo rộng rãi.
Axicabtagene Ciloleucel của Kite Pharma
Có trụ sở tại Santa Monica, California, Kite Pharma là một công ty tập trung vào các liệu pháp tế bào được thiết kế cho thụ thể CAR và tế bào T. Cánh diều đang phát triển một liệu pháp tế bào T CAR gọi là axicabtagene ciloleucel, hiện đang được xem xét ưu tiên ở Mỹ để điều trị bệnh nhân ung thư hạch không Hodgkin tích cực chịu lửa (NHL). Bệnh nhân có NHL chịu lửa phải đối mặt với tiên lượng nghiêm trọng chỉ với 50% cơ hội sống sót sau 6 tháng. Điều này nhấn mạnh nhu cầu y tế khẩn cấp cho những bệnh nhân này.
Giống như CTL019, axicabtagene ciloleucel cũng nhắm vào kháng nguyên CD19, một protein thể hiện trên bề mặt tế bào của u lympho B và bạch cầu. Tế bào T của bệnh nhân được thiết kế để biểu hiện một thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) để nhắm vào kháng nguyên CD19.
Trong quá trình phát triển và phê duyệt thuốc, axicabtagene ciloleucel có cấu trúc tương tự với CTL019, trong đó tập trung vào các khối u ác tính có nguồn gốc tế bào B, nhưng tế bào B TẤT CẢ dường như không phải là một phần của sự phát triển lâm sàng của nó tại thời điểm này.
Dưới đây là một loạt các bệnh mà axicabtagene ciloleucel đang được xem xét hiện tại:
- Axicabtagene ciloleucel đã được cấp trạng thái Chỉ định trị liệu đột phá cho u lympho tế bào B khuếch tán lớn (DLBCL), ung thư hạch nang chuyển hóa (TFL) và u lympho tế bào B trung thất (PMBCL) của FDA và thuốc ưu tiên (PRIME). DLBCL ở EU.
Việc chấp nhận như một liệu pháp đột phá của FDA được hỗ trợ bởi dữ liệu từ thử nghiệm ZUMA-1 giai đoạn 2, đáp ứng điểm cuối chính của tốc độ phản ứng khách quan (ORR) được ghi lại sau khi truyền một đơn axicabtagene ciloleucel với 82% (p <0,0001). Theo dõi trung bình 8,7 tháng, 44% bệnh nhân có đáp ứng liên tục, trong đó có 39% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn (CR).
Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm sự suy giảm của các tế bào khỏe mạnh chống nhiễm trùng và giúp máu đông máu. Như với CTL019, một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất được gọi là hội chứng giải phóng cytokine, gây ra sốt cao và các triệu chứng giống như cúm trong một số trường hợp có thể nguy hiểm tới mức bệnh nhân hết sức chăm sóc. Bệnh não có thể dẫn đến sự nhầm lẫn tạm thời hoặc sưng não có thể gây tử vong. Có ba ca tử vong trong suốt quá trình thử nghiệm đăng ký không phải do sự tiến triển của bệnh, trong đó có hai sự kiện, được coi là liên quan đến axicabtagene ciloleucel. Một lần nữa, phát triển lâm sàng của các loại thuốc này dự kiến sẽ tiến hành thận trọng.
GoCAR-T, Ứng cử viên cho khối u rắn do Dược phẩm Bellicum
Bellicum Pharmaceuticals, Inc. có trụ sở tại Houston, có các ứng cử viên thuốc bao gồm BPX-601 (ứng cử viên GoCAR-T, cho các khối u rắn, được thiết kế với công tắc kích hoạt iMC độc quyền để cải thiện hiệu quả, giai đoạn I) và BPX-701 (cao ứng cử viên TCR có ái lực, đối với các khối u rắn , được thiết kế với công tắc an toàn CaspaCIDe, giai đoạn I).
Vậy chúng có ý nghĩa gì? Về cơ bản, nhóm này đang làm việc để tinh chỉnh công nghệ tế bào T của tế bào để nó có thể giúp bác sĩ kiểm soát tốt hơn phản ứng của tế bào T. Các tế bào GoCAR-T được thiết kế để chỉ được kích hoạt hoàn toàn khi tiếp xúc với cả tế bào ung thư và tác nhân được gọi là rimiducid. Vì vậy, lý tưởng, các bác sĩ sẽ có thể kiểm soát mức độ kích hoạt của các tế bào CAR-T bằng cách điều chỉnh lịch trình của chính quyền rimiducid, nhưng việc giết chết tế bào vẫn sẽ xảy ra theo cách phụ thuộc vào khối u.
Các ứng cử viên khác
Juno là một công ty hiện đang tập trung vào JCAR017, một sản phẩm di động CAR-T nhắm vào CD19. Juno đang tìm kiếm để có được JCAR017 trên thị trường vào đầu năm 2018 cho NHL. Công ty hợp tác với Celgene trong những nỗ lực này.
ZIOPHARM Oncology có một sản phẩm đặc hiệu CD19 và đang nghiên cứu phương pháp điều trị tế bào T đặc hiệu CD33 cho bệnh bạch cầu cấp tính tái phát / chịu lửa cấp tính (AML). NantKwest là một công ty miễn dịch tập trung vào việc sử dụng các tế bào giết người tự nhiên (NK) để điều trị ung thư, các bệnh truyền nhiễm và các bệnh viêm nhiễm.
Nền tảng dựa trên tế bào NK của công ty đã được thiết kế để tạo ra tế bào chết chống lại ung thư hoặc các tế bào bị nhiễm bởi ba phương thức hành động khác nhau - trực tiếp giết chết bằng cách sử dụng các tế bào NK hoạt hóa (aNK); giết chết qua trung gian kháng thể bằng cách sử dụng haNK, và giết chết kích hoạt nhắm mục tiêu bằng cách sử dụng taNK.
Một từ từ
Một số kết quả ban đầu từ liệu pháp tế bào CAR-T đã rất thú vị, cung cấp các liệu pháp mới cho các nhóm bệnh nhân không bao giờ có những lựa chọn như vậy trước đây. Tuy nhiên, cũng có những thất bại và một chút khắc phục sự cố để làm cho các liệu pháp này hiệu quả nhất có thể với lượng độc tính ít nhất.
Khi các nhà nghiên cứu tìm hiểu thêm về đáp ứng miễn dịch được khai thác trong các liệu pháp này, và tác động lên các khối u ác tính được nhắm mục tiêu, một bức tranh rõ ràng hơn về các rủi ro và lợi ích sẽ xuất hiện.
> Nguồn:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Những tiến bộ hiện tại trong liệu pháp miễn dịch ung thư tế bào T-cell. Liệu pháp miễn dịch . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Sự bền bỉ của các tế bào plasma kéo dài và miễn dịch dịch thể ở những người đáp ứng với liệu pháp tế bào T CD-CD. Máu. 2016, 128 (3): 360-370.
> Cánh diều nhận được đánh giá ưu tiên quản lý thực phẩm và dược phẩm của Mỹ cho Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Truy cập tháng 7 năm 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Tối ưu hóa liệu pháp gen thụ thể tế bào T cho các khối u ác tính huyết học. Máu . 2016, 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Liệu pháp điều trị tế bào T CD-nhắm mục tiêu cho các khối u ác tính huyết học: giải thích kết quả lâm sàng cho đến nay. Máu . 2016, 127 (26): 3312-3320.