Hội chứng Li-Fraumeni, hoặc LFS, là một tình trạng di truyền mà predisposes cá nhân đến một loạt các bệnh ung thư khác nhau. Những người bị LFS thường phát triển các bệnh ung thư này sớm hơn trong cuộc sống so với những gì là điển hình trong dân số nói chung. Cũng có thể có nguy cơ cao hơn về ung thư thứ hai hoặc sau đó trong LFS.
Hội chứng lần đầu tiên được công nhận trong một số gia đình đã phát triển nhiều loại ung thư khác nhau, đặc biệt là sacôm, sớm trong cuộc sống.
Ngoài ra, các thành viên gia đình dường như có nhiều khả năng phát triển nhiều bệnh ung thư khác nhau, mới và khác nhau trong suốt cuộc đời. Frederick Li và Joseph Fraumeni, Jr, là những bác sĩ đầu tiên báo cáo về những phát hiện này vào năm 1969, và đó là cách mà LFS có tên của nó.
Tại sao rủi ro bị ung thư cao hơn?
Những người mắc hội chứng Li-Fraumeni có nguy cơ mắc bệnh ung thư cao hơn vì họ đã kế thừa những gì được gọi là đột biến gen trong một gen quan trọng được gọi là TP53.
Một đột biến gen là một thay đổi di truyền đã xảy ra trong dòng mầm của cha mẹ bị ảnh hưởng, tức là đột biến xuất hiện trong các tế bào trong buồng trứng hoặc tinh hoàn làm phát sinh trứng và tinh trùng. Đột biến trong các tế bào này là những loại đột biến duy nhất có thể truyền trực tiếp đến con cái tại thời điểm thụ thai khi trứng và tinh trùng gặp nhau để tạo thành hợp tử. Do đó, đột biến mầm sẽ ảnh hưởng đến mọi tế bào trong cơ thể của con mới; Ngược lại, đột biến soma phát triển ở một nơi nào đó ở một cá nhân tại một số điểm sau khi thụ thai, hoặc nhiều, sau đó, và chúng ảnh hưởng đến một số lượng tế bào trong cơ thể.
Các đột biến quan trọng trong dòng họ của LFS là những đột biến ảnh hưởng đến chức năng của gen TP53. Trong thế giới nghiên cứu ung thư, gen TP53 rất quan trọng đến mức nó được gọi là “người bảo vệ bộ gen”.
TP53 là một gen ức chế khối u - có nghĩa là, nó là một gen bảo vệ tế bào từ một bước trên con đường đến ung thư.
Khi gen này biến đổi sao cho nó không hoạt động như dự định, hoặc để chức năng của nó giảm đi đáng kể, tế bào có thể tiến triển thành ung thư, thường kết hợp với những thay đổi di truyền khác. Thử nghiệm cho đột biến gen germ53 được phát triển lần đầu tiên vào năm 1990 khi liên kết giữa p53 và LFS được xác nhận. Kể từ đó, gần 250 đột biến trên toàn bộ gen TP53 đã được phát hiện.
Một đột biến ở một gen khác, hCHK2, cũng đã được liên kết với LFS, tuy nhiên, ý nghĩa của nó là không rõ ràng. Gen hCHK2 là một gen ức chế khối u được kích hoạt để đáp ứng với tổn thương DNA. Chỉ có một số ít các gia đình mang đột biến này, và những người bị ảnh hưởng có một loạt các bệnh ác tính tương tự như những người có đột biến TP53.
Rủi ro là bao nhiêu?
Người ta ước tính rằng, tổng thể, một người có LFS có 50% cơ hội phát triển bệnh ung thư ở tuổi 40 và 90% cơ hội ở tuổi 60. Nếu bạn có LFS, nguy cơ cá nhân của bạn phụ thuộc một phần vào cho dù bạn là nam hay nữ, với nữ giới thường có nguy cơ cao hơn nam giới.
Nếu bạn xem xét nguy cơ ung thư ở nam giới và phụ nữ có LFS ở tuổi 50, thì nguy cơ phát triển bệnh ung thư sẽ giảm xuống như sau: 93% đối với nữ và 68% đối với nam giới.
Nếu họ phát triển ung thư, phụ nữ cũng có xu hướng phát triển bệnh ung thư đó ở độ tuổi sớm hơn: trung bình là 29 năm, so với 40 tuổi ở nam giới.
Nguy cơ cao hơn ở phụ nữ chủ yếu là do ung thư vú phát triển sớm, theo nghiên cứu của Mai và các đồng nghiệp. Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy rằng, trong số những phụ nữ đã thử nghiệm dương tính với đột biến TP53, ung thư vú là bệnh ác tính phổ biến nhất hiện nay. Tỷ lệ ung thư vú tích lũy là khoảng 85% vào tuổi 60. Trong cùng một nghiên cứu, nguy cơ ung thư vú tăng lên đáng kể trong 20 tuổi của phụ nữ, xác nhận rằng sàng lọc ung thư vú bắt đầu từ 20 tuổi là một thực hành tốt ở phụ nữ có LFS.
Mức độ rủi ro của đột biến TP53 tương đương với đột biến ở BRCA1 và BRCA2 - những gen này nổi lên với báo cáo phổ biến về xét nghiệm di truyền đột biến BRCA1 / 2 và mastectomies phòng ngừa (bởi những người nổi tiếng như Angelina Jolie).
Lõi hủy bỏ tham gia là gì?
Bất kỳ bệnh ung thư nào cũng có thể phát triển ở bất kỳ cá nhân nào vào bất kỳ lúc nào. Tuy nhiên, những người bị LFS được biết là có chẩn đoán ung thư sớm và nguy cơ cao suốt đời của một số loại ung thư “cốt lõi”, bao gồm:
- Osteosarcoma - loại ung thư phổ biến nhất bắt đầu trong xương
- Sacôm mô mềm — một loại ung thư phát triển từ các mô nhất định, như mỡ, cơ, dây thần kinh, mô xơ, mạch máu hoặc mô da sâu
- Ung thư vú khởi phát sớm
- U não
- Bệnh bạch cầu - ung thư của các tế bào tạo máu
- Ung thư vỏ thượng thận - ung thư vỏ thượng thận, là lớp ngoài của tuyến thượng thận. Các tuyến thượng thận nằm trên đầu của thận và đóng một vai trò quan trọng trong các chức năng nội tiết tố khác nhau.
Trong một nghiên cứu năm 1997 của Kleihues, sarcoma được xác định phổ biến nhất trong LFS là osteosarcoma, tương ứng với 12,6% trường hợp, tiếp theo là u não (12%) và sacôm mô mềm (11,6%). Của sacôm mô mềm, rhabdomyosarcomas (RMS) được xác định thường xuyên nhất. Các sarcomas ít thường xuyên hơn được báo cáo bao gồm fibrosarcomas (không còn được coi là một thực thể thực sự), u xơ tử cung, leiomyosarcomas, liposarcom quỹ đạo, sarcomas tế bào trục chính và sarcomas pleomorphic pifomentic. Huyết học huyết học, hoặc ung thư máu (như bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính và u lympho Hodgkin) và ung thư biểu mô vỏ thượng thận xảy ra ở tần số 4,2 và 3,6%, tương ứng.
Vì nhiều gia đình có đột biến di truyền điển hình của LFS đã được xác định, nhiều bệnh ung thư hơn đã được liên quan.
Phổ ung thư LFS đã mở rộng để bao gồm khối u ác tính, phổi, đường tiêu hóa, tuyến giáp, buồng trứng và các bệnh ung thư khác.
Dựa trên đánh giá truyền thống, nguy cơ phát triển sarcoma mô mềm và ung thư não dường như lớn nhất ở trẻ em, trong khi nguy cơ bị sacôm xương có thể cao nhất trong thời niên thiếu, và nguy cơ ung thư vú nữ tăng lên đáng kể khoảng 20 tuổi và tiếp tục già đi trưởng thành. Tuy nhiên, các số liệu thống kê này có thể thay đổi, vì các thực hành thử nghiệm các gen khuynh hướng ung thư đã được phát triển.
Hội chứng Li-Fraumeni được xác định như thế nào?
Có các tiêu chí và định nghĩa khác nhau cho hội chứng này. Một số bao gồm nhiều hơn những người khác. LFS cổ điển là định nghĩa hạn chế nhất, vì nó đòi hỏi chẩn đoán sarcoma trước tuổi 45, trong khi các định nghĩa tiếp theo như tiêu chí Chompret cố gắng gấp trong việc phát triển kiến thức khoa học về các loại khối u và về tuổi ở chẩn đoán.
Tiêu chí LFS cổ điển:
- Bạn được chẩn đoán mắc sarcoma (loại ung thư bao gồm các tế bào cơ / xương / khớp / chất béo) trước tuổi 45 và
- Một người họ hàng tương đối mức độ (cha mẹ, anh chị em ruột hoặc trẻ em) với bất kỳ bệnh ung thư nào được chẩn đoán trước tuổi 45 và
- Một người họ hàng cấp độ thứ nhất hoặc thứ hai khác (bao gồm dì, chú bác, và nhiều hơn nữa) với bất kỳ bệnh ung thư nào được chẩn đoán trước tuổi 45 hoặc một sarcoma được chẩn đoán ở mọi lứa tuổi.
Tiêu chí giống như Li-Fraumeni (LFL):
- Tiêu chí LFL đưa ra một mạng lưới rộng hơn bao gồm các loại ung thư khác và bao gồm một số họ hàng được chẩn đoán sau tuổi 45 và có hai định nghĩa khác nhau được sử dụng:
- Định nghĩa Birch: Bạn được chẩn đoán mắc bệnh ung thư thời thơ ấu hoặc ung thư sarcoma, u não, hoặc ung thư biểu mô vỏ thượng thận trước 45 tuổi và người tương đối cấp 1 hoặc 2 với ung thư Li-Fraumeni điển hình (sarcoma, ung thư vú, u não, tuyến thượng thận ung thư biểu mô, hoặc bệnh bạch cầu) ở mọi lứa tuổi và một mức độ tương đối đầu tiên hoặc thứ hai với bất kỳ bệnh ung thư nào trước 60 tuổi.
- Định nghĩa Lươn: Bạn có 2 người thân thứ nhất hoặc thứ hai có các khối u ác tính liên quan đến Li-Fraumeni (sarcoma, ung thư vú, u não, ung thư bạch cầu, u tuyến thượng thận, u ác tính, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tuyến tụy) ở mọi lứa tuổi.
Tiêu chí Chompret:
- Bạn có một khối u thuộc phổ khối u Li-Fraumeni (sacôm mô mềm, osteosarcoma, ung thư vú tiền mãn kinh, u não, ung thư biểu mô vỏ thượng thận, bệnh bạch cầu hoặc ung thư phổi phế quản) trước 46 tuổi và ít nhất một lần đầu tiên hoặc thứ hai mức độ tương đối với khối u Li-Fraumeni (ngoại trừ ung thư vú, nếu bạn bị ung thư vú) trước 56 tuổi hoặc với nhiều khối u hoặc
- Bạn có nhiều khối u (ngoại trừ nhiều khối u vú), 2 trong số đó thuộc về phổ khối u Li-Fraumeni và lần đầu tiên xảy ra trước 46 tuổi hoặc
- Bạn được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô vỏ thượng thận hoặc khối u cổ tử cung, bất kể tiền sử gia đình.
Theo đánh giá của LFS của Schneider và các đồng nghiệp, ít nhất 70% bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng (có nghĩa là, sử dụng các định nghĩa như trên) có đột biến mầm có hại có thể nhận biết được trong gen ức chế khối u TP53.
Quản lý ung thư
Nếu một cá nhân bị LFS phát triển ung thư, điều trị ung thư thường được khuyến cáo, ngoại trừ ung thư vú, trong đó giải phẫu cắt bỏ vú, thay vì cắt bỏ khối u, được khuyến cáo để giảm nguy cơ ung thư vú thứ hai và tránh điều trị bức xạ.
Những người có LFS nên tránh điều trị bức xạ bất cứ khi nào có thể để hạn chế nguy cơ bị các khối u ác tính do bức xạ thứ phát gây ra. Tuy nhiên, khi bức xạ được coi là cần thiết về mặt y tế để cải thiện cơ hội sống sót từ một khối u ác tính nhất định, nó có thể được sử dụng theo quyết định của bác sĩ điều trị và bệnh nhân.
Chiếu phim và giám sát
Đã có một cuộc gọi ngày càng tăng cho các chuyên gia để hình thành một sự đồng thuận về cách gia đình với FLS nên được sàng lọc và chăm sóc. Thật không may, trong khi khoa học đang phát triển nhanh chóng, không có sự đồng thuận nào tồn tại trong mọi lĩnh vực.
Tần số các đột biến TP53 có hại trong dân số nói chung là không xác định, và tần số thực sự của FLS là không xác định. Ước tính khác nhau giữa 1 trong 5.000 và 1 trong 20.000. Khi nhiều gia đình trải qua thử nghiệm TP53, tỷ lệ thực sự của LFS có thể trở nên rõ ràng hơn.
Giải quyết rủi ro ung thư vú
Tại Hoa Kỳ, các hướng dẫn về Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) đề xuất MRI vú hàng năm cho các độ tuổi từ 20–29 và MRI và chụp nhũ ảnh hàng năm từ 30 đến 75 năm. Ở Úc, các hướng dẫn quốc gia khuyến cáo nên cắt bỏ vú hai bên, nếu không thì MRI vú hàng năm được khuyến nghị từ 20 đến 50 năm. Schon và các đồng nghiệp khuyến cáo rằng lựa chọn cắt giảm vú hoặc giảm cân vú ở mức độ rủi ro sẽ được xem xét ở phụ nữ không bị ung thư với đột biến gen TP53 .
Khuyến nghị NCCN
Dựa trên phát hiện rằng nguy cơ ung thư vú tăng lên đáng kể sau thập kỷ thứ hai, các khuyến nghị đã bao gồm phẫu thuật cắt bỏ song phương nên được xem xét từ tuổi 20. Nguy cơ ung thư vú hàng năm cao nhất vào khoảng 40-45 tuổi và sau đó giảm, ít có khả năng hưởng lợi phụ nữ hơn 60 năm.
- Nhận thức về vú, bắt đầu từ 18 tuổi, với tự kiểm tra vú định kỳ, nhất quán.
- Khám vú lâm sàng, cứ sau 6-12 tháng, bắt đầu từ 20 tuổi
- Tuổi 20–29 năm, chụp MRI vú hàng năm với độ tương phản
- Tuổi từ 30–75 năm, chụp MRI vú hàng năm với độ tương phản và chụp quang tuyến vú khi cân nhắc về quá trình tổng hợp
- Tuổi> 75 năm, quản lý nên được xem xét trên cơ sở cá nhân.
- Đối với những phụ nữ có đột biến TP53 được điều trị ung thư vú, và những người chưa được phẫu thuật cắt bỏ song phương, chụp MRI vú và chụp quang tuyến vú hàng năm nên tiếp tục như mô tả ở trên.
- Khi lựa chọn giải phẫu cắt giảm nguy cơ được thảo luận, cần có tư vấn về mức độ bảo vệ, mức độ nguy cơ ung thư cụ thể theo độ tuổi, tùy chọn tái thiết và rủi ro cạnh tranh của các bệnh ung thư khác. Các khía cạnh tâm lý xã hội, xã hội và chất lượng cuộc sống của việc cắt bỏ thủ thuật cắt giảm nguy cơ phải được bao gồm trong các cuộc thảo luận như vậy.
Giải quyết rủi ro ung thư khác
Khuyến nghị NCCN
- Khám sức khỏe toàn diện bao gồm khám thần kinh với chỉ số nghi ngờ cao đối với các bệnh ung thư hiếm gặp và khối u ác tính thứ hai ở những người sống sót sau ung thư mỗi 6-12 tháng.
- Nội soi đại tràng và nội soi trên mỗi 2-5 năm bắt đầu từ 25 tuổi hoặc 5 năm trước khi ung thư đại tràng sớm nhất được biết đến trong gia đình (tùy theo điều kiện nào đến trước).
- Kiểm tra da liễu hàng năm bắt đầu từ 18 năm.
- MRI toàn thân hàng năm
- MRI não hàng năm có thể được thực hiện như là một phần của MRI toàn bộ cơ thể hoặc như một kỳ thi riêng biệt.
Các hình thức kiểm tra và giám sát khác
Đã có một thử nghiệm thí điểm chụp cắt lớp phát xạ positron (FDG-PET) / CT scan ở người lớn với LFS đã phát hiện khối u ở ba trong số 15 cá thể. Những lần quét PET-CT này, mặc dù rất tốt cho việc phát hiện các khối u nhất định, cũng làm tăng tiếp xúc với bức xạ mỗi khi chúng được thực hiện, và do đó phương pháp quét này bị dừng lại và chuyển sang MRI toàn thân cho người lớn có biến thể có hại TP53 .
Một số nhóm nghiên cứu đã bắt đầu sử dụng một chương trình sàng lọc chuyên sâu bao gồm MRI toàn thân nhanh, MRI não, khám siêu âm bụng, và xét nghiệm chức năng vỏ não thượng thận. Loại chương trình giám sát này có thể cải thiện sự sống còn của những người bị LFS bằng cách phát hiện khối u trước khi có bất kỳ triệu chứng nào, nhưng cần nhiều nghiên cứu hơn để chứng minh rằng chế độ này hoạt động ở người lớn và trẻ em có LFS.
Các cá nhân có LFS đã được hỏi về thái độ của họ đối với giám sát ung thư, và hầu hết dường như tin vào giá trị của giám sát để phát hiện các khối u ở giai đoạn đầu. Họ cũng báo cáo một cảm giác kiểm soát và an ninh liên quan đến việc tham gia vào một chương trình giám sát thường xuyên
Thử nghiệm trẻ em vì đột biến TP53
Có thể kiểm tra trẻ em và thanh thiếu niên cho các đột biến dấu hiệu của LFS, nhưng lo ngại về những rủi ro, lợi ích và hạn chế tiềm tàng, bao gồm cả việc thiếu các chiến lược giám sát hoặc phòng ngừa đã được chứng minh và mối quan tâm về kỳ thị và phân biệt đối xử.
Chúng tôi đề nghị rằng các cá nhân dưới 18 tuổi cho các biến thể gây bệnh TP53 được thực hiện trong một chương trình cung cấp cả thông tin và tư vấn trước thử nghiệm và sau xét nghiệm.
> Nguồn:
> Ballinger ML, Tốt nhất A, Mai PL, et al. Giám sát cơ bản trong hội chứng Li-Fraumeni sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ toàn thân: một phân tích tổng hợp [xuất bản trực tuyến ngày 3 tháng 8 năm 2017]. JAMA Oncol.
> Hội chứng Correa H. Li – Fraumeni. J Pediatr Genet. Năm 2016, 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon và Marc Tischkowitz. Các tác động lâm sàng của đột biến germline trong ung thư vú: TP53. Ung thư vú Res điều trị. 2018; 167 (2): 417–423.
> Mai PL, AF tốt nhất, Peters JA, et al. Rủi ro của các bệnh ung thư đầu tiên và sau đó trong số những người mang đột biến TP53 trong nhóm nghiên cứu NCI LFS. Ung thư . 2016, 122 (23): 3673-3681.
> Hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN trong ung thư học 1.2018 - 3/10/2017: Đánh giá nguy cơ di truyền / gia đình cao: vú và buồng trứng. Hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Phiên bản 2009 của tiêu chuẩn Chompret cho hội chứng Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009, 27 (26): e108-9.